Esclerosis múltiple: terapia con medicamentos

Objetivos de la terapia

  • Detección temprana ("verificación") de la actividad de la enfermedad.
  • Mejora de la sintomatología y modificación del curso de la enfermedad.
  • Libre de actividad de la enfermedad medible ("No hay evidencia de actividad de la enfermedad", NEDA).
  • Progresión de la discapacidad a largo plazo

Recomendaciones de terapia

* Inflamación del cerebro (encefalitis) y médula espinal (mielitis).

Notas adicionales

  • La minociclina (antibiótico de la clase de las tetraciclinas) retrasa la conversión del "síndrome clínicamente aislado" (CIS) a la esclerosis múltiple (EM):
    • Después de seis meses, solo la mitad de los pacientes tenían EM que con placebo (33 frente al 61%).
    • Después de dos años, la diferencia dejó de ser significativa.
  • Agentes recientemente aprobados en EM en Alemania (ver más abajo).

Recomendaciones para esclerosis múltiple terapia de acuerdo con la “Guía ECTRIMS / EAN sobre el tratamiento farmacológico de personas con esclerosis múltiple” (calificado como “fuerte”) [ver las pautas a continuación].

  • prescribir interferón or acetato de glatiramer para el síndrome clínicamente aislado (CIS) y una resonancia magnética con lesiones sugestivas de EM que no cumplen los criterios de EM.
  • Tratamiento temprano con DMD (modificadores de la enfermedad) drogas) en pacientes con recidivante-remitente activa esclerosis múltiple (EMRR) definida por la recaída clínica y / o la actividad de la RMN (lesiones activas, lesiones enriquecidas; lesiones T2 nuevas o aumentadas de forma inequívoca evaluadas al menos una vez al año). Esto incluye que CIS cumpla con los criterios de diagnóstico actuales para la EM.
  • Pacientes tratados con interferón o acetato de glatiramer que muestran evidencia de actividad de la enfermedad se les debe ofrecer un fármaco más eficaz.

Paso a paso terapia de la esclerosis múltiple.

Indicación CISa RRMSa SPMSa
Terapia de modificación del curso Forma de progresión (muy) activa Elección 1st

- Alemtuzumab * - Fingolimod- Natalizumab

2da opción- mitoxantrona- (ciclo-fosfamida) d 3. Elect- Métodos experimentales Con empujes adjuntos sin cajones adjuntos
Progresión leve / moderada - Acetato de glatiramer-interferón-β 1a * im-interferón-β 1a * sc-interferón-β 1b * sc - Fumerato de dimetilo- acetato de glatiramer- interferón-β 1a im- interferón-β 1a sc- interferón-β 1b sc- teriflunomida- (azatioína) b- (IVIg) c - Interferón-β 1a sc- Interferón-β 1b sc- (ciclo-fosfamida) d - Mitoxantrona- (ciclo-fosfamida) d
Terapia de empuje 2da opción: separación de plasma
1ª elección: metilprednisolona pulso

Cuando la terapia de modificación del curso falla en la EM leve / moderada, estos pacientes se tratan como EM activa. * Tratamiento con alemtuzumab ahora solo debe iniciarse en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante cuando al menos otras 2 terapias modificadoras de la enfermedad no hayan tenido éxito. Leyenda

  • ASustancias en orden alfabético; la representación elegida aquí NO implica superioridad sobre otra dentro de un grupo de indicación (mostrada dentro de un recuadro).
  • B Aprobado cuando el interferón-β no es posible o se logra un curso estable con azatioprina terapia.
  • CUse solo posparto justificado en casos individuales, especialmente en el contexto de la falta de alternativas de tratamiento.
  • Aprobado para enfermedades autoinmunes amenazantes, por lo tanto, solo para casos fulminantes se proporcionará como terapia alternativa, idealmente solo en centros designados para EM.
  • EDimetilfumarato (DMF; aprobado en 2014 para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente-recurrente, EMRR).
  • CIS - síndrome clínicamente aislado
  • EMRR: esclerosis múltiple remitente-recurrente (forma de progresión recurrente).
  • SPMS: esclerosis múltiple secundaria progresiva (forma de curso secundaria progresiva (crónica)).

* Nota: Índice de masa corporal (IMC) afecta la eficacia clínica de interferones. Del exceso de peso pacientes con IMC> 25, el 80% de los pacientes mostraron actividad de resonancia magnética (frente al 48% de los pacientes en el estado normal y bajo peso grupos, respectivamente). En el exceso de peso grupo, sólo el 13% de los pacientes cumplieron el criterio clínico de "sin evidencia de actividad de la enfermedad" (NEDA) / pero en el grupo normal o bajo peso grupo, el 26% de los pacientes lo hizo. Información relevante para la seguridad sobre el interferón beta

El Instituto Federal Alemán de Drogas y Dispositivos médicos (BfArM) proporciona información sobre el riesgo de microangiopatía trombótica (púrpura trombótico-trombocitopénica o síndrome hemolítico-urémico) y síndrome nefrótico asociado con el uso de interferones beta. Estas afecciones pueden ocurrir varias semanas o años después del inicio del tratamiento. Ambas afecciones requieren tratamiento inmediato y, si es necesario, la suspensión del interferón beta.

  • Carta de información sobre interferón beta, 19 de agosto de 2014.

Mitoxantrona Nota: En un estudio de cohorte retrospectivo, se descubrió que los pacientes con EM tratados con mitoxantrona tenían un riesgo 1.5 veces mayor de células cancerosas en comparación con la población general (AML: 10 veces más común; cáncer colorrectal 3 veces más común).

Agentes (indicación principal) en la terapia de recaída aguda

Grupo de ingredientes activos XNUMX- Aceptas devoluciones de tu producto? Nombra excepciones? (Obligatorio - Publico) Características especiales
Fumarato de dimetilo (DMF) Antes de iniciar el tratamiento, de 3 a 6 meses después de su inicio, y luego cada 6 a 12 meses, pruebas de riñón (p.ej, Creatinina, urea, análisis de orina) y hígado función (por ejemplo, ALT, AST) recomendada; sangre control de recuento cada 6 a 8 semanas [base de datos UAW (23 de junio de 2014): insuficiencia renal aguda durante el tratamiento con ácido fumárico en la esclerosis múltiple] Ver más abajo.
Glucocorticoides La metilprednisolona Es posible repetir la terapia de pulsos con 5 x 2 g / d iv después de dos semanas si el efecto es insuficiente.

Durante la terapia con esteroides para la profilaxis de úlceras, la administración de un inhibidor de la bomba de protones.

AkdÄ Drug Safety Mail, 2020-60: caso de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), con linfopenia grave de larga duración (deficiencia de linfocitos en la sangre): el fabricante indica que se hizo lo siguiente antes de iniciar la terapia:

  • Diferencial sangre contar (incluyendo linfocitos).
  • Imagen de resonancia magnética de referencia disponible como referencia (generalmente dentro de los tres meses).
  • Asesoramiento al paciente sobre el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva, sobre posibles síntomas clínicos y medidas a tomar.
  • Contraindicado en pacientes con LMP sospechada o confirmada.
  • No se debe iniciar el tratamiento en pacientes con linfopenia grave (recuento de linfocitos <0.5 × 109 / l).

Después del inicio de la terapia:

  • Control de lo grande sangre contar (incluyendo linfocitos; con un intervalo de 3 meses).
  • Los pacientes que presenten linfopenia grave (recuento de linfocitos <0.5 x 109 / l) durante más de seis meses deben interrumpir el tratamiento.
  • Vigile al paciente hasta que se normalicen los niveles de linfocitos.
  • La Sociedad Alemana de Esclerosis Múltiple (DMSG) también aconseja una resonancia magnética de seguimiento después de 12 y 24 meses para evaluar el éxito del tratamiento y evaluar diagnóstico diferencial complicaciones relevantes de la terapia.

Agentes (indicación principal) en la terapia de modificación de la progresión-terapia basal

Grupo de ingredientes activos XNUMX- Aceptas devoluciones de tu producto? Nombra excepciones? (Obligatorio - Publico) Características especiales
Citocinas Interferón ß-1a Efecto evaluable sólo después de meses Ajuste de dosis en insuficiencia renal KI en casos graves insuficiencia hepática.
Interferón ß-1b Efecto evaluable sólo después de meses Ajuste de dosis en insuficiencia renal KI en casos graves insuficiencia hepática.
Peginterferón β-1a Fármaco pegilado del grupo del interferón beta. (Unión del ingrediente activo con polietilenglicol (PEG); mayor duración de la acción).
Acetato de Glatiramer Efecto de inducción de citocinas evaluable solo después de meses También aprobado para mujeres embarazadas
Inmunosupresores La azatioprina Dosificar ajuste en renal /hígado insuficiencia
Inmunoglobulinas intravenosas Inmunoglobulinas intravenosas Puede usarse durante el embarazo / lactancia como ensayo curativo
Ácido fumárico (dimetilfumarato) Aprobado para EM remitente-recurrente desde 2014.
Inmunosupresores selectivos Fingolimod Consulte a continuación las notas sobre bradiarritmia después del inicio de la terapia.

Casos de aguda hígado falla que requiere trasplante de hígado y se han notificado lesiones hepáticas clínicamente relevantes con fingolimod usar. Advertencia: interrupción del inmunosupresor fingolimod puede resultar en un empeoramiento rápido y dramático de los síntomas (FDA: Drug Safety Communication).

Embarazo: el doble de incidencia de malformaciones (defectos cardíacos (defectos del tabique auricular y ventricular, tetralogía de Fallot), anomalías renales y anomalías musculoesqueléticas) que en la población general

KI en insuficiencia hepática grave

Teriflunomida KI para insuficiencia hepática / renal grave que requiera diálisis Aprobado en septiembre de 2013
  • Nota: La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA) proporciona información sobre los posibles efectos de rebote después de la suspensión de fingolimod en el piso de dos publicaciones recientes.

Agentes (indicación principal) en la terapia de modificación de la progresión - terapia de escalada

Grupo de ingredientes activos XNUMX- Aceptas devoluciones de tu producto? Nombra excepciones? (Obligatorio - Publico) Características especiales
Inmunoterapéuticos natalizumab Monoterapia. Redujo la tasa de empuje anual de manera más efectiva ("diferencia de medias bruta" RM o diferencia de medias; intervalos de confianza inferior y superior: 0.41; 0.31, 0.51)
Fingolimod Aprobado solo para IA altamente activa con EM remitente-recurrente (EMRR) en insuficiencia hepática grave.

Advertencia: la interrupción del inmunosupresor fingolimod puede resultar en un empeoramiento rápido y dramático de los síntomas (FDA: Drug Safety Communication)

Embarazo: el doble de probabilidades de tener malformaciones (defectos cardíacos (defectos del tabique auricular y ventricular, tetralogía de Fallot), anomalías renales y anomalías musculoesqueléticas) que en la población general

KI en insuficiencia hepática grave

Mitoxantrona Si el éxito de la terapia básica es insuficiente Ajuste de la dosis por insuficiencia renal / hepática grave y según recuento de sangre.
Citostáticos Ciclofosfamida Como cura
Anticuerpos monoclonicos alemtuzumab Aprobado desde septiembre de 2013 Indicación de fracaso del tratamiento inicial o inicio muy activo.

Fue más eficaz en términos de reducción del riesgo de recaída a los 2 años (riesgo relativo RR 0.43; 0.29, 0.61)alemtuzumabLa PTI inducida puede ser refractaria al tratamiento y luego fatal. Tratamiento con alemtuzumab ahora solo debe iniciarse en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante si al menos otras 2 terapias modificadoras de la enfermedad no han tenido éxito. Alemtuzumab no debe usarse en pacientes con infecciones activas graves, ciertas enfermedades cardiovasculares / cerebrovasculares, coagulopatía (trastorno de la coagulación), en tratamiento antiplaquetario o anticoagulante (anticoagulante), o en pacientes con enfermedades autoinmunes distintas de la EM.

EM en el embarazo

  • Con la excepción del acetato de glatiramer, ningún medicamento para la EM está aprobado para su uso en mujeres embarazadas.
  • Se deben considerar los interferones o el acetato de glatiramer hasta el embarazo esta confirmado.
  • En mujeres con alta actividad persistente de EM, el embarazo debe posponerse si es posible. Si el embarazo es deseado, natalizumab Se debe considerar el tratamiento durante el embarazo.

Agentes (indicación principal) en la terapia sintomática: dolor

Grupo de ingredientes activos XNUMX- Aceptas devoluciones de tu producto? Nombra excepciones? (Obligatorio - Publico) Características especiales
Fármacos antiepilépticos carbamazepina Dosificar ajuste en renal /insuficiencia hepática.
La gabapentina Dosificar ajuste en insuficiencia renal.
Antidepresivos tricíclicos La amitriptilina KI en insuficiencia renal grave /insuficiencia hepática.

Ingredientes activos (indicación principal) en terapia sintomática - espasticidad

Grupo de ingredientes activos XNUMX- Aceptas devoluciones de tu producto? Nombra excepciones? (Obligatorio - Publico) Características especiales
Los relajantes musculares Baclofen Dosificar con precaución en riñón /insuficiencia hepática.
Tizanidina Ajuste de dosis en insuficiencia renal KI en casos graves insuficiencia hepática.
Fármacos antiepilépticos La gabapentina Ajuste de dosis por insuficiencia renal

Notas adicionales

  • En casos excepcionales, un intento de terapia con dantroleno, (tolperisona) o benzodiazepinas puede ser útil. Tolperisona solo está aprobado para el tratamiento de espasticidad después de golpe en adultos. Fuera de esta indicación aprobada, por ejemplo, existe el riesgo de reacciones de hipersensibilidad (hasta e incluyendo choque anafiláctico) sin beneficio comprobado.
  • Los nabiximols (cannabinoides) como spray bucal es actualmente objeto de estudios: existe una aprobación de fármaco para el tratamiento de la espasticidad moderada a grave en adultos con EM
  • El delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) está disponible para el tratamiento de pacientes con EM con espasticidad que no se puede controlar por otros medios.
  • Métodos invasivos: Toxina botulínica A, intratecal baclofeno.

Agentes (indicación principal) en terapia sintomática - ataxia

Grupo de ingredientes activos XNUMX- Aceptas devoluciones de tu producto? Nombra excepciones? (Obligatorio - Publico) Características especiales
Fármacos antiepilépticos Topiramato Positivo en estudios pequeños

Ingredientes activos (indicación principal) en terapia sintomática - fatiga

Grupo de ingredientes activos XNUMX- Aceptas devoluciones de tu producto? Nombra excepciones? (Obligatorio - Publico) Características especiales
Fármaco antiparkinsoniano La amantadina No reembolsable por esta indicación
Psicoestimulantes modafirilo Ensayo de terapia en casos individuales

Sustancias activas (indicación principal) en terapia: neuritis óptica

Grupos de ingredientes activos XNUMX- Aceptas devoluciones de tu producto? Nombra excepciones? (Obligatorio - Publico) Características especiales
Fármacos antiepilépticos Fenitoína Ajuste de dosis en insuficiencia renal / hepática.

Ingredientes activos (indicación principal) en terapia sintomática - trastornos cognitivos

  • Actualmente no hay agentes activos que se puedan recomendar
  • El efecto de la L-anfetamina aún no se ha confirmado

Agentes (indicación principal) en la terapia sintomática: trastornos de la vejiga urinaria

Grupo de ingredientes activos XNUMX- Aceptas devoluciones de tu producto? Nombra excepciones? (Obligatorio - Publico) Características especiales
Espasmolíticos Tolterodina Para hiperreflexia del detrusor Ajuste de dosis para insuficiencia hepática / renal grave.
El cloruro de trospio Ajuste de dosis en insuficiencia renal KI en insuficiencia renal grave.
Parasimpaticolíticos La oxibutinina Ajuste de dosis para insuficiencia hepática / renal, si es necesario.

Ingredientes activos (indicación principal) en terapia sintomática - disfunción sexual

Grupo de ingredientes activos XNUMX- Aceptas devoluciones de tu producto? Nombra excepciones? (Obligatorio - Publico) Características especiales
Inhibidores de la fosfodiesterasa-5 Sildenafil Ajuste de dosis en insuficiencia renal / hepática KI infarto de miocardio, apoplejía, inestable angina, congestivo corazón No hay combinación con nitratos.
Tadalafil Ajuste de dosis en insuficiencia renal / hepática KI infarto de miocardio, apoplejía, inestable angina, congestivo corazón No hay combinación con nitratos.
Vardenafil Ajuste de dosis en insuficiencia hepática / renal grave KI infarto de miocardio, apoplejía, inestable angina,corazón insuficiencia, insuficiencia hepática grave No se combina con nitratos.

Agentes (indicación principal) en la terapia sintomática: neuromielitis óptica (NMO) / encefalomielitis aguda

XNUMX- Aceptas devoluciones de tu producto? Nombra excepciones? (Obligatorio - Publico) Características especiales
La metilprednisolona Ancho para hacer con 5 x 2 g
La azatioprina Combinación con glucocorticoides (1 mg / kg / d)
Rituximab Anteriormente 1 g de acetaminofén, 100 mg de prednisolona, ​​4 mg de dimetindenmaleato Uso fuera de la etiqueta Buena eficacia y tolerabilidad incluso durante un período de tiempo más prolongado
El micofenolato mofetil En caso de hipersensibilidad a la azatioprina Uso fuera de etiqueta.

S. u. Letras de mano roja

Mitoxantrona En caso de falta de respuesta a la terapia anterior
Ciclofosfamida En caso de falta de respuesta a la terapia anterior
Inmunoglobulinas Especialmente en los niños

El grupo de consenso cita la siguiente opinión de expertos.

Agentes (indicación principal) en la terapia sintomática: neuromielitis óptica / encefalomielitis aguda

XNUMX- Aceptas devoluciones de tu producto? Nombra excepciones? (Obligatorio - Publico) Características especiales
La metilprednisolona Ancho para hacer con 5 x 2 g
La azatioprina Combinación con glucocorticoides (1 mg / kg / d)
Rituximab Previamente 1 g de acetaminofén, 100 mg prednisolona, 4 mg de dimetindenmaleato Uso fuera de etiqueta.
El micofenolato mofetil En caso de hipersensibilidad a la azatioprina Uso fuera de etiqueta.
Mitoxantrona En caso de falta de respuesta a la terapia anterior
Ciclofosfamida En caso de falta de respuesta a la terapia anterior
Inmunoglobulinas Especialmente en los niños

El grupo de consenso cita la siguiente opinión de expertos:

  • Letras de mano roja sobre micofenolato de mofetilo:
    • Correo de seguridad de medicamentos de AkdÄ, 39-2014: micofenolato El mofetilo puede causar hipogammaglobulinemia y bronquiectasia (sinónimo: bronquiectasia) en combinación con otros inmunosupresores.
    • AkdÄ Drug Safety Mail, 33-2015: riesgo grave de teratogenicidad: nuevo consejo importante sobre la prevención del embarazo para mujeres y hombres.

Agentes recién aprobados en EM en Alemania

  • El anticuerpo subcutáneo anti-CD25 daclizumab (DAC) está aprobado para el tratamiento de la EM remitente-recidivante en pacientes adultos con
    • Enfermedad muy activa a pesar del tratamiento con un ciclo completo y adecuado de al menos un tratamiento modificador de la enfermedad o
    • Esclerosis múltiple remitente-recurrente severa, rápidamente progresiva para la cual otras terapias modificadoras de la enfermedad son inapropiadas
  • Daclizumab: 54% de reducción en la tasa de recaídas vs. placebo y 45% vs interferón beta-1a.
  • Contraindicaciones: enfermedad hepática preexistente o disfunción hepática.
  • Notas adicionales:
    • En el caso de enfermedad autoinmune concomitante, no se recomienda el inicio de la terapia.
    • Se recomienda precaución con el uso concomitante de otros fármacos hepatotóxicos.
    • Los niveles séricos de transamina y bilirrubina deben controlarse con la frecuencia clínicamente indicada durante el tratamiento hasta e incluso 4 meses después de la última dosis de daclizumab, pero al menos una vez al mes.
    • Si no se ha logrado una respuesta adecuada a la terapia, considere la interrupción.
  • Posología: por vía subcutánea cada cuatro semanas a una dosis de 150 mg. Efectos secundarios: elevación de las transaminasas, cardiotoxicidad acumulativa, leucemia (promeielocítica).
    • Reporte de caso: insuficiencia hepática aguda después de las cuatro inyecciones of daclizumab.
    • Se deben controlar los niveles séricos de transaminasas y bilirrubina antes de iniciar el tratamiento.
    • Puede causar un exantema lejos del lugar de la inyección, que es fácilmente tratable.
  • Se ha demostrado que la cladribina (fármaco antineoplásico e inmunomodulador) logra efectos clínicos que duran hasta cuatro años cuando se administra por vía oral durante un máximo de 20 días durante un período de tratamiento de dos años.
  • Indicación: esclerosis múltiple (EM) remitente-recidivante en pacientes con alta actividad de la enfermedad * * Pacientes con 1 recaída en el año anterior y ≥ 1 lesión T1-Gd + o ≥ 9 lesiones T2- tratadas con otras terapias iniciales; O pacientes con ≥ 2 o más recaídas en el año anterior independientemente de cualquier tratamiento inicial administrado
  • Eventos adversos clínicos más relevantes: linfopenia y herpes zóster
  • Recuento sanguíneo: valores reducidos en neutrófilos, eritrocitos, hematocrito, hemoglobinay plaquetas, respectivamente, se han observado en comparación con los valores basales, pero estos parámetros suelen permanecer dentro del rango normal.
  • Advertencia: riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
  • La droga ocrelizumab ha sido probado en tres ensayos de fase III (OPERA I y II y ORATORIO) y recibió la aprobación de la UE en 2018.
  • Modo de acción ocrelizumab: anticuerpo monoclonal dirigido contra linfocitos B (anti-CD20).
  • Indicación: esclerosis múltiple remitente-recidivante activa y esclerosis múltiple progresiva primaria temprana (EMPP).
  • Siponimod: modo de acción: esfingosina-1-fosfato modulador de receptor; previene linfocitos de salir linfa nodos y posteriormente entrar al SNC, entre otras cosas).
  • Indicación: adultos con esclerosis múltiple secundaria progresiva (SPMS) y enfermedad activa (demostrada por recaídas o actividad inflamatoria en las imágenes (lesiones T1 que realzan el contraste o lesiones T2 activas, nuevas o agrandadas)).

Agentes no aprobados en EM en Alemania

Grupo de ingredientes activos XNUMX- Aceptas devoluciones de tu producto? Nombra excepciones? (Obligatorio - Publico) Efectos Indicación más probable como / cuando
Anticuerpo Rituximab anticuerpo anti-CD20 Terapia progresiva en la profilaxis de recaídas para la EM remitente-recurrente.
ofatumumab Se une específicamente a la proteína CD20 en los linfocitos B
Siponimod Modulador selectivo S1P Primer agente para retardar la progresión de la esclerosis múltiple (EM) secundaria progresiva en un estudio de fase III.