Cáncer colorrectal (carcinoma de colon): causas

Patogenia (desarrollo de la enfermedad)

El carcinoma colorrectal (CCR) se puede dividir patogenéticamente en tres categorías:

  • El 70% ocurre esporádicamente (“secuencia adenoma-carcinoma”).
  • 20-30% debido a polimorfismos y gen loci con una penetrancia baja en combinación con varios factores ambientales. Esto conduce al desarrollo de CCR familiar (poligénico).
  • Aproximadamente el 5% de todos los CCR son de origen hereditario.

Las lesiones precursoras son adenomas (IEN) del tracto gastrointestinal (tracto gastrointestinal), que pueden convertirse en adenocarcinomas después de diferentes intervalos de tiempo (varios meses a años). Los adenomas se clasifican según la OMS en formas de bajo grado (LGIEN = neoplasia intraepitelial de bajo grado) y de alto grado (HGIEN = neoplasia intraepitelial de alto grado). Histológicamente, los adenomas se subdividen de acuerdo con el siguiente patrón de crecimiento:

  • Adenomas tubulares con patrón de árbol tubular> 80% (70-80% de todos los adenomas y aproximadamente 90% de los adenomas <1 cm).
  • Adenomas vellosos (> 80% de estructuras vellosas) o adenomas túbulovellosos (20 a 80% de porciones vellosas) adenomas (en total, aproximadamente 20% de todos los adenomas).

Además de la secuencia adenoma-carcinoma, existen otras vías de carcinogénesis esporádica:

  • Carcinogénesis serrada (lesión precursora: "adenoma serrado sésil (SSA)" [típicamente> 5 mm, plano elevado y ubicado en el lado derecho colon] Nota: los SSA son relativamente difíciles de detectar endoscópicamente; por tanto, puede ser una de las principales causas de los denominados carcinomas de intervalo.
  • Tipo mixto que combina características genéticas moleculares de las otras dos vías cancerígenas [lesiones precursoras: “adenoma serrado tradicional (TSA)” o adenoma velloso].

La mayoría de los carcinomas colorrectales surgen durante años a partir de adenomas, la denominada secuencia adenoma-carcinoma. Una acumulación de mutaciones (cambios en el material genético) son las responsables. El pico de adenoma ocurre aproximadamente 10 años antes de la aparición del carcinoma. A medida que aumenta el tamaño del adenoma, también aumenta el riesgo de desarrollar carcinoma invasivo. Las causas de la gen Las alteraciones que son responsables en última instancia de la transición de una célula de la mucosa intestinal normal a una célula cancerosa no suelen identificarse con precisión. Es un evento multifactorial. La poliposis adenomatosa familiar (PAF) se caracteriza por la presencia de innumerables pólipos en el intestino. Estos degeneran en FAP al 100% (= precancerosis obligada), ¡generalmente ya a partir de los 15 años de vida! 1 de cada 10,000 personas se ven afectadas por esta enfermedad. Inicio de detección del cáncer colorrectal de alta calidad que incluyen colonoscopia ya desde los 10 años, la poliposis asociada a MUTYH (MAP) es la más importante diagnóstico diferencial de FAP. El fenotipo suele ser el mismo que el de AFAP; MAP también tiene un riesgo de por vida muy alto de CCR. Sin embargo, debido a la herencia autosómica recesiva, solo existe un riesgo bajo de enfermedad en los hijos de un paciente y portadores heterocigotos. Por lo general, el diagnóstico solo es posible mediante pruebas genéticas moleculares. En personas con una predisposición no diagnosticada a HNPCC (colorrectal hereditario sin poliposis células cancerosas, también conocido como "Síndrome de Lynch“; ver más abajo), el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal es superior al 80 por ciento. Sin embargo, este riesgo no puede detectarse por el aumento de la aparición de adenomas: el colon Los carcinomas en HNPCC no se desarrollan en la base de los adenomas o pólipos. Debido a este hecho, se requiere un programa de cribado intensificado. En la mayoría de los casos, esta predisposición solo se sospecha cuando los familiares a una edad más temprana también tienen o han tenido colon carcinoma. Nota: La agrupación familiar no siempre equivale a riesgo genético. En un estudio de casos y controles del riesgo de CCR, los antecedentes familiares y una prueba de riesgo genético se complementan en la predicción. Para sorpresa inicial general, hubo poca superposición entre los pacientes con antecedentes familiares positivos y aquellos con una puntuación de riesgo genético alta. Los pacientes que tenían una puntuación de riesgo genético elevada y también tenían otros miembros de la familia con enfermedad colorrectal células cancerosas tenía un riesgo 6 veces mayor de CCR. Microbioma y cáncer de colon

Un análisis de metagenoma complementario muestra que algunos intestinos bacterias fotosintéticas (incluyendo Fusobacterium nucleatum) producen mayores cantidades de moléculas que puede ser responsable de la carcinogénesis. Se puede demostrar una "firma genética", con la que la flora intestinal of células cancerosas pacientes y personas sanas se pudo distinguir bien: la curva de optimización límite (AUROC), que combina sensibilidad y especificidad, alcanzó un valor de 0.80 (0.5 es azar, 1.0 certeza). secundario ácidos biliares de los metagenomas de CRC sugiere un vínculo metabólico entre el cáncer asociado intestino microbios y un alto contenido de grasa y carne. dieta. La bacteria intestinal Estreptococo gallolyticus ssp. gallolyticus (SGG) podría representar un componente etiológico importante en el desarrollo del CCR. Anticuerpos a SGG proteínas se encontraron con más frecuencia en los participantes de un estudio que más tarde desarrollaron cáncer colorrectal que en los que permanecieron libres de cáncer. Infección por VPH y carcinoma anal

In carcinoma anal (cáncer anal), la infección por el virus del papiloma humano (VPH) es causante en el 80% al 85% de los casos.

Etiología (causas)

Causas biográficas

  • Carga genética
    • En un estudio de casos y controles alemán DACHS con casi 4,450 pacientes y 3,480 controles sanos, se encontró que los 100 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que se sabe que influyen en el riesgo de cáncer colorrectal explican solo el 10-23% del riesgo de cáncer colorrectal, dependiendo de la método de cálculo; esto indica que el gran riesgo residual puede deberse a un estilo de vida familiar aprendido.
    • Familiares de primer grado de pacientes con cáncer colorrectal: 1.7-2.0 veces más riesgo de cáncer colorrectal que el promedio de la población
      • El riesgo de por vida para los hermanos es del 7%, 1.7 veces el de las personas sin antecedentes familiares positivos; similar para los medios hermanos (riesgo de por vida del 6%)
    • Familiares de segundo grado de pacientes con cáncer colorrectal: 1.3 veces más
    • Familiares de pacientes que desarrollaron la enfermedad cuando eran menores de 40 años: riesgo más alto (índice de riesgo [HR], 2.53; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1.7-3.79)
    • Riesgo genético dependiente de polimorfismos genéticos:
      • Genes / SNP (polimorfismo de un solo nucleótido; inglés: polimorfismo de un solo nucleótido):
        • Genes: AURKA, GATA3, SMAD7, TCF7L2.
        • SNP: rs4779584 en una región intergénica.
          • Constelación de alelos: CT (1.23 veces).
          • Constelación de alelos: TT (1.70 veces)
        • SNP: rs6983267 en una región intergénica.
          • Constelación de alelos: GT (1.39 veces).
          • Constelación de alelos: GG (1.68 veces)
        • SNP: rs2273535 en el gen AURKA.
          • Constelación de alelos: TT (1.5 veces).
        • SNP: rs4143094 en el gen GATA3
          • Constelación de alelos: TT (riesgo de 1.39 veces debido al consumo de carne roja).
          • Constelación de alelos: GT (riesgo 1.17 veces mayor debido al consumo de carne roja).
          • Constelación de alelos: GG (bajo riesgo de cáncer de colon del consumo de carnes rojas).
        • SNP: rs7903146 ​​en el gen TCF7L2.
          • Constelación de alelos: CT (1.12 veces).
          • Constelación de alelos: TT (1.25 veces)
        • SNP: rs4939827 en el gen SMAD7.
          • Constelación de alelos: CT (0.86 veces).
          • Constelación de alelos: CC (0.73 veces)
    • Enfermedades genéticas
      • Poliposis adenomatosa familiar (FAP); mutación del gen de la adenomatosis poliposis coli (APC); dominante autosómico; ¡especialmente si las personas afectadas tenían menos de 50 años al inicio! así como si parientes cercanos tuvieran otros cánceres, por ejemplo, carcinoma de mama (cáncer de mama), carcinoma de ovario (cáncer de ovario), o carcinoma de endometrio (cáncer uterino)Pólipos: Adenomas,> 100 a> 1,000 pólipos; adenomas a partir de los 10 y CCR a partir de los 20 años; precanceroso obligatorio (riesgo de degeneración relativamente alto).
      • HNPCC (en inglés “Cáncer colorrectal hereditario sin poliposis”; carcinoma colorrectal hereditario sin poliposis; Síndrome de Lynch; aproximadamente cada 500 personas porta una mutación patógena) autosómica dominante (mutación de la línea germinal de la reparación del ADN enzimas CRISPR-Cas; uno de los cuatro genes MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 muestra una mutación); pólipos: adenomas, de uno a más de 30 pólipos; mediana de edad en el momento del diagnóstico de CCR 40 años Además del mayor riesgo de cáncer colorrectal temprano, los portadores de mutaciones desarrollan una mayor incidencia de endometrio y cáncer de ovarioLos tumores dermatológicos como los adenomas sebáceos también pueden estar asociados con HNPCC. Nota: El riesgo medio de desarrollar cáncer de endometrio en tales casos es de aproximadamente 45 años.
      • Otros síndromes de poliposis:
        • Herencia autosómica dominante: síndrome de Gardner, síndrome de Peutz-Jeghers, poliposis juvenil familiar (FJP), síndrome de Cowden, síndrome de Turcot con poliposis.
        • Herencia poco clara: poliposis hiperplásica [los síndromes hereditarios de poliposis gastrointestinal son responsables de aproximadamente el 1% de todos los casos de cáncer de colon]
  • Historial médico:
    • Cualquier adenoma detectado histológicamente (por tejido fino) representa un mayor riesgo de cáncer colorrectal. Esto es particularmente cierto para:
      • Adenomas múltiples (≥ 3)
      • Adenomas grandes (> 1 cm)
    • Estado después del carcinoma mamariocáncer de mama).

Causas conductuales

  • Nutrición
    • Alto consumo de carnes rojas, es decir, carne de cerdo, ternera, cordero, ternera, cordero, caballo, oveja, cabra
      • La carne roja está clasificada por el mundo Salud Organización (OMS) como "probablemente carcinógeno para los seres humanos", es decir, carcinógeno. Los productos cárnicos y embutidos se clasifican como los llamados "carcinógenos definidos del grupo 1" y, por lo tanto, son comparables (cualitativamente, pero no cuantitativamente) a los carcinógenos (cáncer- causando) efecto de tabaco fumar. Los productos cárnicos incluyen productos cuyo componente cárnico se ha conservado o mejorado en sabor mediante métodos de procesamiento como salazón, curado, fumar, o fermentando: Embutidos, frío cortes, jamón, carne en conserva, cecina, carne secada al aire, carne enlatada. El consumo diario de 50 g de carnes procesadas (equivalente a dos lonchas de salchicha) aumenta el riesgo de cáncer de colon en un 18% y el consumo diario de 100 g de carne roja en un 17%.
      • Otros estudios sugieren que de hierro ingerido con carne puede contribuir al aumento del riesgo, ya que el hierro puede promover la formación de compuestos nitrosos nocivos en el cuerpo. Las carnes rojas o procesadas tienen un promedio más alto de hierro contenido en aves de corral, por lo que su consumo puede no haber afectado el riesgo de cáncer colorrectal en este estudio.
      • Un metanálisis de varios estudios de cohortes prospectivos demostró un mayor riesgo de cáncer colorrectal con un consumo muy elevado de carne de vacuno y cordero. La carne de cerdo no se asoció con un mayor riesgo de cáncer.
      • Estudios en ratas con carcinoma de colon inducido químicamente (inducido químicamente cáncer de colon) mostró uniformemente que la dieta hemoglobina (rojo sangre pigmento) y la carne roja promueven lesiones (daño tisular) en el intestino como precursor del carcinoma (tumor). El mecanismo aún se desconoce, pero hem de hierro tiene un efecto catalítico (acelerador) sobre la formación endógena (endógena) de compuestos nitrosos cancerígenos (promotores del cáncer) y sobre la formación de citotóxicos (dañinos para las células) y genotóxicos (dañinos genéticos) aldehídos mediante peroxidación lipídica (conversión de ácidos grasos, creando radicales libres).
      • Hämeisen, pero no el hierro inorgánico, promueve la producción de ROS (reactivo oxígeno especies, ROS) y daño oxidativo del ADN en células HCEC y CRC (HCEC = células epiteliales de colon humano / células de colon humano; CRC = carcinoma colorrectal / colon y Cáncer de recto).
      • Otros estudios describen la proteína animal como un factor de riesgo independiente. Con dietas ricas en proteínas, aumenta proteínas, péptidos y urea pasar al colon. Como producto final del metabolismo bacteriano se forman iones de amonio, que tienen un efecto citotóxico.
    • Muy poco consumo de pescado; correlación inversa entre el consumo de pescado y el riesgo de enfermedad.
    • Muy poco consumo de frutas y verduras.
    • Aromático heterocíclico aminas (HAA): se forman exclusivamente cuando los alimentos (especialmente la carne y el pescado) se calientan (> 150 ° C) y se consideran cancerígenos. Los HAA se desarrollan principalmente en la corteza. Cuanto más dorada la carne, más HAA se forma. Las personas que tienen una alta ingesta de HAA tienen un 50 por ciento más de riesgo de desarrollar pólipos (adenomas) del colon (intestino grueso), que a menudo son lesiones precancerosas (precursoras) del carcinoma de colon (cáncer de colon).
    • Dieta demasiado rico en grasas (alta ingesta de grasas saturadas ácidos grasos de origen animal y del ácido graso poliinsaturado linoleico (ácido graso omega-6), contenido en cártamo, girasol y maíz aceite) y bajo en complejo hidratos de carbono y fibra.
    • Deficiencia de micronutrientes (sustancias vitales), incluido el suministro insuficiente de vitaminas C y D, calcio (el calcio se une a promotores como ácidos biliares) y selenio; ver Prevención con micronutrientes.
  • Consumo de estimulantes
    • Alcohol (mujeres:> 20 g / día; hombres:> 30 g / día); ≥ 50 g / día de alcohol aumento significativo de la mortalidad por cáncer colorrectal (tasa de mortalidad).
    • Tabaco (fumar)
  • Actividad física
    • La inactividad física
      • > 14 horas de consumo de televisión por semana como medida de inactividad física aumenta la probabilidad de cáncer colorrectal en casi un 70% incluso a edades menores de 50 años
      • Cardiorrespiratorio alto aptitud (promedio 13.0 MET ≈ 13 veces la tasa metabólica basal) en la mediana edad resultó en una reducción del 44% en la mortalidad por cáncer colorrectal (tasa de mortalidad por cáncer colorrectal)
    • “Frecuente” (24% más de riesgo).
  • Situación psicosocial
    • Trabajo alto estrés: + 36% de cáncer colorrectal (carcinomas de colon (intestino grueso) y recto (recto)).
    • Trabajo nocturno - según la evaluación de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC), el trabajo por turnos se considera “probablemente cancerígeno” (cancerígeno del grupo 2A).
  • Sobrepeso (IMC ≥ 25; obesidad):
    • Por cada 5 kg de aumento de peso, aumenta un 5% el riesgo de cáncer de colon.
    • Adolescentes con sobrepeso u obesidad en la adolescencia (17 años):
      • 50 por ciento más de riesgo de cáncer de colon posterior para adolescentes con sobrepeso u obesidad
      • 70 por ciento más de riesgo de cáncer de recto para hombres obesos; las mujeres obesas aumentaron alrededor del 100 por ciento
      • La obesidad no se asoció significativamente con el cáncer de recto (cáncer de recto)
    • El aumento de peso severo en la edad adulta joven se asoció con un mayor riesgo de cáncer colorrectal.
    • Aumento de la circunferencia de la cintura y leptina receptor y alto HbA1c .
  • Distribución de la grasa corporal de Android, es decir, grasa corporal abdominal / visceral, troncal, central (tipo manzana): existe una circunferencia de cintura alta o una relación cintura-cadera (THQ; relación cintura-cadera (WHR)) El aumento de la grasa abdominal tiene un fuerte efecto aterogénico y promueve procesos inflamatorios ("procesos inflamatorios") Al medir la circunferencia de la cintura de acuerdo con las directrices de la Federación Internacional de Diabetes (IDF, 2005), se aplican los siguientes valores estándar:
    • Hombres <94 cm
    • Mujeres <80 cm

    El Alemán Obesidad La sociedad publicó cifras algo más moderadas para la circunferencia de la cintura en 2006: <102 cm para los hombres y <88 cm para las mujeres.

Causas relacionadas con la enfermedad

  • Enfermedad inflamatoria intestinal (EII): la aparición de colitis ulcerosa, colangitis esclerosante primaria y pólipos posinflamatorios en pacientes con EII aumenta el riesgo de cáncer colorrectal
  • La colitis ulcerosa
  • La diabetes mellitus tipo 2
    • Los diabéticos sin familiares con carcinoma de colon (cáncer colorrectal) tienen un riesgo similarmente alto de cáncer colorrectal que los no diabéticos familiares.
    • Los diabéticos cuyos familiares de primer grado fueron diagnosticados con cáncer de colon tenían un riesgo 7 veces mayor de desarrollar cáncer colorrectal antes de los 50 años en comparación con la población general.
  • Cánceres, como el carcinoma de mama (cáncer de mama), carcinoma de ovario (cáncer de ovario) o carcinoma de endometrio (cáncer uterino).
  • Enfermedad de Crohn: enfermedad intestinal inflamatoria crónica; generalmente progresa en recaídas y puede afectar a todo el tracto digestivo; La característica es la afección segmentaria de la mucosa intestinal (mucosa intestinal), es decir, pueden verse afectadas varias secciones intestinales, que están separadas entre sí por secciones sanas.
  • Enfermedad celíaca (glutenenteropatía inducida) enfermedad crónica de las mucosa de las intestino delgado (intestino delgado mucosa), que se basa en la hipersensibilidad a la proteína del cereal gluten.

Diagnósticos de laboratorio: parámetros de laboratorio que se consideran independientes. factores de riesgo.

  • La hipercolesterolemia (total elevado colesterol).
  • hipertrigliceridemia
  • Metaloproteinasa-7 de la matriz (MMP-7) elevada en suero - en pacientes con cáncer de colon (en caucásicos y asiáticos).

Medicamentos

  • Los pacientes que recibieron antibióticos durante dos meses o más entre las edades de 20 y 39 tenían un 36% más de probabilidades de tener pólipos colónicos (pólipos intestinales) en la colonoscopia de detección cuando eran mayores.

Cirugías

  • Ovarectomía (unilateral o bilateral) - ovariectomía: índice de incidencia estandarizado significativo (SIR) de 1.30 (intervalo de confianza del 95 por ciento de 1.26 a 1.35):
    • 15 a 29 años: SIR 1.10; 0.97-1.23
    • Edad 40-49 años: SIR 1.26-1.19-1.33)

    Mayor riesgo: primeros 4 años después de la ovariectomía (SIR 1.66; 1.51-1.81); ovariectomía bilateral: el doble de probabilidades de desarrollar Cáncer de recto (cáncer de recto) que en las mujeres a las que solo se les extirpó un ovario (SIR 2.28; 1.33-3.91)

Exposición ambiental: intoxicaciones (intoxicaciones).

  • Nitrato al beber agua (el nitrato se convierte en el cuerpo en nitritos y compuestos N-nitrosos); grupo de personas expuestas al nivel más alto de exposición a ≥ 16.75 mg / l tenían casi un 20% más de riesgo de cáncer colorrectal en comparación con las personas que tenían la menor ingesta de nitrato al beber agua a <0.69 mg / l (HR 1.16; IC del 95%: 1.08-1.25). CONCLUSIÓN: El límite máximo de 50 mg de nitrato por litro de bebida agua bajo la Directiva de agua potable de la UE debe reconsiderarse.