La calcineurina (CaN) es una proteína fosfatasa que juega un papel importante en la activación de sistema inmunológico Linfocitos T, pero también está activo en otros calcio-vías de señalización mediadas por todo el cuerpo. Al desfosforilar la proteína NF-AT, esta enzima inicia una serie de gen transcripciones que son principalmente responsables del trabajo característico de Linfocitos T. Gracias a esta posición clave, la calcineurina es el punto de partida de varios procedimientos terapéuticos para la inmunosupresión.
¿Qué es la calcineurina?
Estructurada, la enzima se compone de dos subunidades: la calcineurina A (aproximadamente 60 kDa) proporciona función catalítica y lleva un sitio de unión a calmodulina, mientras que la calcineurina B (aproximadamente 19 kDa) es reguladora activa y tiene dos calcio sitios de unión a iones. En el estado fundamental, el CaN está inactivo porque parte de la proteína bloquea el sitio activo; esto se conoce como autoinhibición. Unión de calcioSe requiere calmodulina activada y iones de calcio para una activación completa. Como fosfatasa, la calcineurina se asigna al número CE 3.1.3.16, que incluye los enzimas CRISPR-Cas que catalizan la desfosforilación hidrolítica de residuos de serina y treonina de otros proteínas.
Función, acción y roles
El sitio de unión al sustrato de la enzima es selectivo principalmente para NF-ATc (factor nuclear de células T activadas, citosólico). Este factor de transcripción está presente en el citoplasma de linfocitos. En el estado fundamental, NF-Atc está fosforilado y, por tanto, inactivo. El papel de la calcineurina en la respuesta inmune comienza con la captación de un antígeno, por ejemplo, un virus, una bacteria o componentes de células degeneradas, por una célula del sistema inmunológico (monocitos, macrófagos, células dendríticas y células B). Luego, esta sustancia se procesa y se presenta en la superficie de la célula. Tras el contacto de las células presentadoras de antígenos con el receptor de células T de las células T, se inicia una cascada de señalización. Estos estímulos extracelulares aumentan el calcio concentración en la celda. Se produce la unión de iones de calcio a CaN B, que por cambio estructural de la proteína libera el dominio autoinhibidor de CaN A y media la unión de calmodulina a CaN A. Por lo tanto, la calcineurina se vuelve completamente catalíticamente activa y desfosforila la región rica en serina (SRR) en el término amino de NF-ATc. Esto da como resultado un cambio conformacional de NF-ATc, como consecuencia de lo cual el factor de transcripción se transporta al núcleo. Allí, desencadena la transcripción de varios genes que son responsables, entre otras cosas, de la producción de interleucinas como la IL-2. La IL-2 también asegura la activación de las células T colaboradoras y la síntesis de citocinas, dirigiendo así el trabajo de las células T citotóxicas. Mientras que las células auxiliares dirigen otras linfocitos en la respuesta inmune, como por la maduración de las células B en células plasmáticas o memoria células y activación de fagocitos: las células T citotóxicas son responsables de la destrucción de células somáticas infectadas o degeneradas. Dado que esta vía no se puede seguir sin calcineurina, la enzima juega un papel clave en la respuesta inmune. Otro objetivo proteínas de la enzima son la proteína de unión al elemento de respuesta de AMPc (CREB) con influencia, por ejemplo, en la sistema nervioso y el reloj interno y el factor potenciador de miocitos 2 (MEF2), que es en parte responsable de la diferenciación celular durante el desarrollo embrionario y juega un papel en la estrés respuesta de algunos tejidos en adultos.
Formación, ocurrencia, propiedades y niveles óptimos.
Existen diferentes isoformas de las dos subunidades (isoformas CaN A: 3, isoformas CaN B: 2), algunas de las cuales se expresan de manera diferente según la región del cuerpo. Destaca en particular CaN A γ, que se encuentra exclusivamente en los testículos y está involucrado en esperma maduración allí. A pesar de su papel destacado en la sistema inmunológico y los nervios, se puede suponer que la calcineurina se encuentra en casi todos los tejidos. La regulación no es tanto a través de un aumento o disminución de la síntesis sino a través del inhibidor de calcineurina CAIN. Esto evita, por ejemplo, la desfosforilación de NF-AT. La regulación de retroalimentación negativa por RCAN1 asegura que no se generen concentraciones citosólicas excesivas de CaN. En este proceso, el NF-AT activado (desfosforilado) se une al gen promotor de RCAN1 en el núcleo, lo que desencadena la transcripción. El RCAN1 resultante se une al CaN e inhibe su actividad.
Enfermedades y trastornos
La calcineurina es el objetivo activo de los inhibidores de la calcineurina como la ciclosporina, pimecrolimusy tacrolimus. La inhibición de la acción de la fosfatasa del CaN provoca inmunosupresión, lo que es deseable, por ejemplo, después de transplante de organo para reducir la probabilidad de rechazo o en enfermedades autoinmunes para combatir procesos inflamatorios. Por tanto, los inhibidores de CaN también se utilizan para el tratamiento de enfermedades reumatoides. Otros enfoques que se están explorando actualmente son el tratamiento de tuberculosis infección, esquizofrenia y diabetes. La presencia exclusiva de CaN A γ en los testículos implica un posible papel en el desarrollo de anticonceptivos. En casos de cardíaca hipertrofia que involucra la vía CaN-NA-FT, el desarrollo de hipertrofia podría prevenirse mediante administración de inhibidores de CaN. Personas con El síndrome de Down tener tres 21 cromosomas en lugar de los dos habituales, que codifican una proteína inhibidora de calcineurina. Este inhibidor evita que la calcineurina interactúe con las células de sangre vasos y desencadenando procesos de proliferación en ellos. Esto es particularmente importante en el caso de los tumores, ya que aseguran su sangre suministro a través de calcineurina, entre otras cosas. Por lo tanto, intervenir en este punto puede prevenir eficazmente la progresión de células cancerosas. Por ejemplo, se encuentra una incidencia mucho menor de tumores en personas con El síndrome de Down, y se espera que la inhibición dirigida de este proceso proporcione ventajas en la lucha contra células cancerosas en el futuro. Recientemente, también ha aumentado la evidencia de que la desregulación de la calcineurina relacionada con la edad también puede desempeñar un papel en el desarrollo de enfermedades neuronales como Alzheimer enfermedad. La investigación de las vías de señalización en las que participa la enzima está revelando cada vez más puntos blancos en el mapa bioquímico. Al mismo tiempo, abre la esperanza de que una variedad de enfermedades diferentes se puedan comprender y tratar mejor en el futuro con la ayuda de esta proteína clave.
