Antecedentes
El organismo humano tiene varios mecanismos para metabolizar sustancias endógenas y extrañas. Uno de estos mecanismos es glucuronidación, que ocurre principalmente en el hígado. En este proceso, enzimas CRISPR-Cas de la superfamilia de UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) transfieren una molécula de ácido glucurónico de UDP-ácido glucurónico al sustrato. Usando acetaminofén como ejemplo, alcoholes, fenoles, ácidos carboxílicos, aminas y tioles se aceptan como sustratos para la reacción. Además de sustratos endógenos como Bilirrubina, bilis ácidos, tiroxina, esteroides y vitaminas, muchos agentes farmacéuticos también están glucuronidados. El propósito de esta reacción metabólica es inactivar los sustratos y convertirlos agua-solubles para que puedan ser mejor excretadas por el hígado y riñón.
Síntomas
Enfermedad de Meulengracht (sinónimo: síndrome de Gilbert) es una hiperbilirrubinemia no conjugada leve que ocurre en el 3% al 10% de la población. Se manifiesta como elevado sangre Bilirrubina niveles y puede conducir a ictericia con coloración amarillenta del piel y ojos, que pueden alarmar en gran medida a las personas y familiares afectados antes del diagnóstico. A diferencia del síndrome de Crigler-Najjar, que es grave, Enfermedad de Meulengracht se describe en la mayoría de las publicaciones como benigno, asintomático y sin complicaciones. Sin embargo, el síndrome también se atribuye a numerosas quejas inespecíficas, como fatiga, trastornos del estado de ánimo, trastornos digestivos, dolor de cabeza y menor dolor abdominal, que puede afectar la calidad de vida de las personas afectadas. Por lo tanto, puede que no sea tan inofensivo en casos individuales como se supone generalmente. No sabemos qué tan bien se ha establecido científicamente la relación entre estos síntomas y la enfermedad.
Causas
La causa del síndrome de Gilbert es la disminución de la actividad enzimática de la UDP-glucuronosiltransferasa UGT1A1. Esto conduce a una inadecuada glucuronidación del producto de degradación del hemo Bilirrubina y excreción reducida a través del bilis. El resultado es un aumento de las concentraciones de bilirrubina en el sangre y, en algunos casos, ictericia. En este caso, aumenta la bilirrubina no conjugada (llamada indirecta). UGT1A1 es la única isoenzima que conjuga bilirrubina. Las concentraciones de bilirrubina pueden estar elevadas durante el ayuno, actividad física, estrés, enfermedad y menstruación, aumentando así ictericia. La bilirrubina es un producto de degradación del hemo, producido principalmente durante la degradación del rojo. sangre células. Mioglobina en el músculo y algunos enzimas CRISPR-Cas también contienen hemo. La causa más profunda del síndrome son las variantes del gen. La más conocida es la variante, en la que se insertan dos nucleótidos TA adicionales en el promotor. Esto conduce a una reducción de la transcripción en un 70%. Además, también pueden influir otros factores genéticos o adquiridos.
Diagnóstico Diferencial
El criterio diagnóstico más importante es la bilirrubina sérica elevada, que a menudo se descubre de manera incidental durante una análisis de sangre. Muchos hígado Las enfermedades pueden causar ictericia y deben descartarse en el momento del diagnóstico.
Importancia farmacéutica
Debido a que los agentes farmacéuticos también se conjugan e inactivan a través de UGT1A1, se puede esperar un aumento de las concentraciones plasmáticas si se inhibe la degradación. Si esta es una vía metabólica importante, Efectos Adversos puede resultar. Sin embargo, el fenómeno no se ha estudiado adecuadamente. Los sustratos de UGT1A1 incluyen, por ejemplo, atorvastatina, buprenorfina, estradiol, etinilestradiol, gemfibrozilo, ibuprofeno, indinavir, un metabolito de irinotecán, ketoprofenoy simvastatina. Paracetamol está contraindicado en el síndrome de Gilbert, según la información del fármaco, porque el metabolito tóxico para el hígado NAPQI podría formarse con mayor frecuencia debido a una insuficiencia glucuronidación. Sin embargo, la relevancia clínica es controvertida. Por otro lado, es relativamente indiscutible que la toxicidad del citostático y el profármaco irinotecán aumenta en pacientes con síndrome de Gilbert porque el principal metabolito SN-38 se glucuronida a metabolitos atóxicos. La dosificar debe reducirse y controlarse los recuentos sanguíneos. Irinotecan está aprobado para el tratamiento de metástasis colon células cancerosas. Los agentes que se activan en lugar de inactivar por glucuronidación son raros. En tal caso, teóricamente es de esperar una atenuación del efecto, ya que el metabolito activo no está suficientemente formado. Dado que los xenobióticos mutagénicos también se desintoxican por glucuronidación, existe la posibilidad de que el organismo pueda estar más expuesto a ellos. Finalmente, se ha demostrado que los agentes que inhiben la actividad de UGT1A1, como los inhibidores de la proteasa del VIH atazanavir y indinavir, puede exacerbar o incluso inducir hiperbilirrubinemia.
Tratamiento de drogas
Por lo general, no se prescribe ninguna terapia porque el condición se considera benigno. Los desencadenantes mencionados (el ayuno, ejercicio, estrés) puede verse parcialmente influenciado. Se pueden considerar los inductores enzimáticos para el tratamiento farmacológico. Un tomado regularmente dosificar of fenobarbital reduce la hiperbilirrubinemia (dosis diaria 50-150 mg, no indicada en la etiqueta). La rifampicina también puede ser adecuado y se ha utilizado con éxito en un pequeño estudio en dos pacientes. Sin emabargo, Efectos Adversos debe esperarse con ambos agentes y rara vez se prescriben. Ambos son efectivos solo mientras se tomen. En nuestra opinión, estos agentes tienen demasiados Efectos Adversos para ser considerado para tratamiento. El flavonoide crisina (5,7-dihidroxiflavona) puede inducir UGT1A1 in vitro, pero su relevancia in vivo es controvertida. Se informa que la crisina se encuentra en pasionaria hierba, entre otros, y se vende como alimento complementar en algunos países. En principio, debería ser posible inducir selectivamente UGT1A1 con un agente sintético o un producto natural y así reducir la hiperbilirrubinemia con pocos efectos adversos. Tal fármaco aún no está disponible comercialmente en esta indicación.
Trivia
Gilbert y Lereboullet describieron el fenómeno en 1901 y Meulengracht nuevamente en 1939. A menudo se la denomina enfermedad de Meulengracht en la literatura alemana, pero como síndrome de Gilbert en los países de habla inglesa.
