Enfermedad de Alzheimer: causas

Patogenia (desarrollo de la enfermedad)

La causa de La enfermedad de Alzheimer es desconocido. Se discuten los trastornos genéticos y metabólicos, así como las infecciones por virus lentos (infección del sistema nervioso (SNC), que se asocia a un período de incubación extremadamente largo (tiempo entre la entrada de un patógeno en el organismo y la aparición de los primeros síntomas)). También se consideran posibles causas los factores tóxicos, infecciosos e inmunológicos. cerebro de los pacientes afectados, depósitos de determinadas proteínas moléculas - placas de amiloide (placas de beta-amiloide) - pueden detectarse después de la muerte mediante autopsia. Estos afectan negativamente el rendimiento de la los nervios y la transmisión de excitación mediante transmisores. Además, el suministro de energía celular del cerebro está desemparejado. La causa parece ser un pequeño fragmento de proteína llamado beta-amiloide. Las mitocondrias (plantas de energía de las células) constan de alrededor de 1,500 diferentes proteínas. Estos tienen que migrar a la mitocondrias para que puedan hacer su trabajo allí. Esta importación se lleva a cabo con la ayuda de una llamada secuencia señal, que son pequeños fragmentos de proteínas que contrabandean la proteína en el mitocondrias. Después de la importación, es decir, después de la entrada de la misma, normalmente se elimina la secuencia de señales. Ahora se ha demostrado que el fragmento de proteína beta-amiloide evita que las mitocondrias eliminen estas secuencias señal. Como consecuencia, las mitocondrias solo pueden realizar metabolismo energético en una extensión limitada. Otro mecanismo importante en la patogenia de La enfermedad de Alzheimer es jugado por el neurotransmisor glutamato, que se produce en exceso cuando se acumulan grandes cantidades de beta-amiloide en el cerebro. Glutamato controla alrededor del 70% de todas las células nerviosas y asegura que aprendizaje y memoria los procesos pueden tener lugar. En Alzheimer pacientes, el glutamato concentración entre las los nervios se incrementa permanentemente, es decir, las células nerviosas se excitan permanentemente y pierden su capacidad de funcionar. Se sabe que hiperinsulinismo (aumentado concentración de la hormona insulina existentes sangre por encima del nivel normal) - se encuentra en diabetes mellitus (diabetes), tipo 2: conduce a un aumento de beta-amiloide en el plasma sanguíneo. En La enfermedad de Alzheimer, los depósitos de amiloide se encuentran en el cerebro. Por lo tanto, un vínculo entre hiperinsulinismo y la aparición tardía de Alzheimer se hipotetiza la enfermedad. La patología amiloide solo parece acelerar el proceso de neurodegeneración. Otros procesos neurodegenerativos, que pueden detectarse con marcadores de neurodegeneración, probablemente sean decisivos. Los pacientes con patología amiloide y marcadores de neurodegeneración conspicuos mostraron una marcada progresión en el deterioro cognitivo. Sin embargo, también se pudieron detectar pacientes sin patología amiloide con EA, todos los cuales tenían marcadores patológicos de neurodegeneración. demencia no tienen depósitos extensos de amiloide en el cerebro en absoluto. En presencia del alelo ApoE-ε4 del factor de riesgo genético en el cromosoma 19, la proporción era tan baja como un tercio. Los resultados de una nueva investigación muestran que los filamentos largos que constan de muchos cientos de ß-amiloide moléculas y las placas mismas son menos dañinas para el cerebro. Por el contrario, ß-amiloide moléculas almacenados de manera estable juntos como oligómeros parecen ser críticos: estos oligómeros causan una alteración funcional mucho mayor de las neuronas, ya que forman depósitos más pequeños en las propias neuronas. Otro papel importante en el desarrollo de Alzheimer la enfermedad puede tener el péptido aeta-amiloide (sinónimo: amiloide-η; pronunciado: A (miloide) -Aeta) que ralentiza la estimulación neuronal. Este descubrimiento es significativo porque la supresión farmacológica de la beta-secretasa conduce a una reducción de beta-amiloide, pero al mismo tiempo a una sobreproducción masiva de aeta-amiloide. Esto entonces Lead a una alteración de la actividad neuronal y, por tanto, de la función cerebral. Mientras tanto, se ha demostrado un efecto tóxico directo del ß-amiloide: la activación neurotransmisor (mensajero) el glutamato no se transporta fuera del hendidura sináptica suficientemente rapido; de modo que aumenta la excitación patológica de las neuronas. Tau proteínas, que se diseminan a lo largo de regiones cerebrales interconectadas durante el curso de la enfermedad, parecen ser decisivas para la progresión de demenciaUn estudio de tau PET demostró que cuanto más grave es la patología tau, más pronunciados son los síntomas clínicos de los pacientes.

Etiología (causas)

Causas biográficas

Familiares de carga genética de primer grado; sin embargo, todavía está influenciado por parientes de segundo y tercer grado también

Riesgo genético dependiente de polimorfismos genéticos:
- Genes / SNP (polimorfismo de un solo nucleótido; inglés: polimorfismo de un solo nucleótido):
  - Genes: APOE, CLU, GRN, OTC, PSEN1.
  - SNP: rs429358 en el gen APOE
    - Constelación de alelos: CT (un alelo ApoE4) (3 veces).
    - Constelación de alelos: CC (dos alelos ApoE4).
  - SNP: rs7412 en el gen APOE
    - Constelación de alelos: CT (un alelo ApoE2).
    - Constelación de alelos: CC (dos alelos ApoE2)
  - SNP: rs11136000 en la CLU gen.
    - Constelación de alelos: AG (0.84 veces menos riesgo de enfermedad de Alzheimer en las poblaciones europeas).
    - Constelación de alelos: AA (0.84 veces menos riesgo de enfermedad de Alzheimer en las poblaciones europeas).
  - SNP: rs10519262 en una región intergénica.
    - Constelación de alelos: AG (1.9 veces).
    - Constelación de alelos: AA (> 1.9 veces)
  - SNP: rs5848 en el gen GRN
    - Constelación de alelos: TT (1.36 veces).
  - SNP: rs5963409 en el gen OTC
    - Constelación de alelos: AG (1.19 veces).
    - Constelación de alelos: AA (1.19 veces)
  - SNP: rs3025786 en el gen PSEN1
    - Constelación de alelos: CT (disminuye ligeramente el riesgo de Alzheimer si está presente ApoE4).
    - Constelación de alelos: CC (disminuye ligeramente el riesgo de Alzheimer cuando está presente Apoe4).
  - SNP: rs597668 en una región intergénica.
  - - Constelación de alelos: CT (1.18 veces).
    - Constelación de alelos: CC (1.39 veces)
  - SNP: rs744373 en una región intergénica.
    - Constelación de alelos: CT (1.13 veces).
    - Constelación de alelos: CC (1.28 veces)
- Enfermedad genética
  - Enfermedad de Alzheimer de inicio temprano o tardío: en los genes PSEN1, PSEN2 y APP se encuentran un total de más de 100 SNP, cuyos alelos de riesgo conllevan un riesgo de más del 90% de desarrollar la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano o tardío, en el contexto de una herencia autosómica dominante.
Mayor edad de la madre al nacer (> 32 años).
Edad de la vida: aumento de la edad (> 65 años; aumento exponencial).
Nivel educativo bajo
Factores hormonales
- Deficiencia de estrógenos en el cerebro.
- Multiparidad (“partos múltiples”): las mujeres con ≥ 5 hijos tenían un 68% más de probabilidades de desarrollar la enfermedad que el grupo de comparación con menos hijos (razón de posibilidades [OR] = 1.68; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1.04-2.72); mujeres que tenían más de uno aborto espontáneo tenía aproximadamente la mitad del riesgo de las mujeres que nunca habían tenido aborto (OR = 0.43, IC del 95%: 0.24-0.76 para 1 aborto espontáneo; OR 0.56; IC del 95%: 0.34-0.92 para ≥ 2 abortos espontáneos). CONCLUSIÓN: Niveles de estrógeno moderadamente elevados en el primer trimestre de el embarazo están dentro del rango óptimo; a partir de entonces, aumenta durante el embarazo hasta 40 veces el máximo normal.
Ocupaciones: futbolistas (futbolistas profesionales: riesgo 5 veces mayor debido a la enfermedad de Alzheimer), jugadores de rugby (enfermedad de Alzheimer, demencia o encefalopatía traumática crónica (CTE)).

Causas conductuales

Nutrición
- Consumo de grasas saturadas o trans saturadas (las grasas se encuentran en la margarina, por ejemplo).
- El bajo consumo de frutas, verduras, pescado y aceites ricos en omega-3 conduce a un mayor riesgo de demencia y enfermedad de Alzheimer, especialmente en los no portadores de ApoE-ε4.
- Deficiencia de micronutrientes (sustancias vitales) - ver Prevención con micronutrientes.
Consumo de estimulantes
- El alcohol, incluso un consumo bajo de alcohol, mujeres <20 gy hombres <35 g por día, tiene un efecto neurodegenerativo.
- Tabaco (fumar); aumento del riesgo debido al tabaquismo especialmente pronunciado en los no portadores de ApoE-ε4.
Actividad física
- Baja o falta de actividad física (tiene el mayor impacto en la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer con un 21%).
Situación psicosocial
- Estresores psicosociales que conducen a una sobrecarga cognitiva.
Exceso de peso (IMC ≥ 25; obesidad) (de mediana edad).

Causas relacionadas con la enfermedad

Apoplejía (accidente cerebrovascular)
¿Depresión?
- La depresión se asocia con el doble de riesgo de desarrollar demencia de Alzheimer
- La depresión podría ser un síntoma prodrómico (síntoma indicativo de enfermedad) de la enfermedad de Alzheimer en lugar de una causa de la misma.
Control de Diabetes mellitus tipo 2 (insulina resistencia).
Infección por HSV-1 (herpes virus simplex): duplica el riesgo de enfermedad de Alzheimer.
La hipertensión (presión arterial alta)
Hipotiroidismo (hipotiroidismo)
Síndrome metabólico

Diagnósticos de laboratorio: parámetros de laboratorio que se consideran independientes. factores de riesgo.

Alelo ApoE-ε4 en el cromosoma 19 - aproximadamente de diez a doce veces mayor riesgo de demencia entre individuos con dos alelos para la apolipoproteína E4 (ApoE4).
La hipercolesterolemia: LDL colesterol elevación.
- Los estudios prospectivos muestran que los niveles altos de colesterol sérico en la mediana edad y ApoE4 juntos aumentan el riesgo de enfermedad de Alzheimer
- Elevado genéticamente relacionado los niveles de colesterol parecen contribuir significativamente a la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante de inicio temprano (EOAD)); además de los genes ApoE, el gen que codifica la apolipoproteína B (ApoB) parece ser relevante. Nota: ApoB es un componente esencial de LDL colesterol.
Hiperhomocisteinemia

Medicamentos

Las benzodiazepinas - se asocian con un aumento del 51% en la tasa de enfermedad de Alzheimer cuando se prescriben en> 91 dosis diarias. el desempeño se evaluó cada 4700 años. Los participantes del estudio tenían un promedio de 10 años al inicio del estudio. El diseño del estudio sugiere que la demencia está impulsando el uso de benzodiazepinas, y no al revés.
Diuréticos, fármacos antiepilépticos o inhibidores de la ECA: pueden provocar hiponatremia inducida por fármacos (deficiencia de sodio), lo que da como resultado demencia secundaria.
Ablativo hormonal terapia forestal (HAT; sinónimos: ablación hormonal; terapia de privación de andrógenos en inglés, ADT; terapia hormonal que retiene la hormona sexual masculina testosterona); análisis multivariado: riesgo aumentado en un 66%.
Inhibidores de la bomba de protones (IBP; bloqueadores de ácido) en pacientes de edad avanzada.

Exposición ambiental: intoxicaciones (intoxicaciones).

¿Aluminio? ; contra
Contaminantes del aire: material particulado (PM2.5) - 13% más de riesgo de enfermedad por cada 5 µg / m3 de aumento de material particulado en la residencia (índice de riesgo 1.13; 1.12 a 1.14); la asociación fue dosificar-dependiente hasta PM2.5 concentración de 16 µg / m3.
Cobre.
Magnesio