Leucemia linfocítica crónica: tratamiento farmacológico

Objetivo terapéutico

Prolongación de la supervivencia

Recomendaciones de terapia

  • La quimioterapia (ver más abajo) es paliativa (terapia paliativa), por lo tanto, tan tardía (estrategia de “mirar y esperar”) y tan suave como sea posible (duración del tratamiento: durante muchos años): ¡un recuento alto de linfocitos no es en sí mismo una indicación de terapia! Inicio de la terapia: signos pronunciados de desplazamiento de la médula ósea o síntomas relacionados con la enfermedad, como sintomatología B (consulte "Síntomas - Quejas" a continuación) o fatiga (cansancio o agotamiento):
    • Insuficiencia de la médula ósea en rápido aumento
    • Anemia hemolítica autoinmune refractaria a corticoides (anemia) o trombocitopenia autoinmune (reducción de plaquetas (coágulos de sangre) debido a autoanticuerpos)
    • Linfocitosis progresiva (aumento> 50% en 2 meses, tiempo de duplicación de linfocitos inferior a 6 meses a partir de un recuento de linfocitos> 30 G / l)
    • Linfa agrandamiento de ganglios> 10 cm o progresión rápida (progresión de la enfermedad).
    • Esplenomegalia sintomática o progresiva (esplenomegalia;> 6 cm que se extiende por debajo del arco costal).

    Tenga en cuenta:

    • Si moderado pero estable trombocitopenia or anemia está presente, es posible esperar para iniciar terapia forestal incluso en la etapa C de Binet.
    • En CLL latente (actividad baja, recuento de linfocitos <30,000 / μl, tiempo de duplicación de linfocitos> 12 meses), la esperanza de vida es aproximadamente normal, es decir, terapia forestal no está indicado.
  • Primera linea terapia forestal: a menos que exista una contraindicación para terapia de anticuerpos, quimioinmunoterapia (combinación de quimioterapia con anti-CD20 anticuerpos) es preferible a quimioterapia solo.
    • Los pacientes sin una deleción 17p / mutación TP53 deben recibir quimioinmunoterapia basada en la administración de un anticuerpo CD20:
      • Pacientes en buena forma física con pocas enfermedades concomitantes hasta ≤ 65 años → quimioinmunoterapia más intensiva que consiste en fludarabina, ciclofosfamiday rituximab (FCR).
      • Pacientes en buena forma física mayores de 65 años → combinación de bendamustina y rituximab (BR).
    • Pacientes de alto riesgo con deleción 17p / mutación TP53: tratamiento en el marco de un ensayo clínico; si no es posible → ibrutinib, inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) de primera línea Ibrutinib logró mejores resultados que un tratamiento estándar de bendamustina y rituximab en un ensayo de fase 3: las tasas de supervivencia general entre las terapias no difirieron; Las tasas de supervivencia a 2 años fueron del 95% en el grupo de bendamustina más rituximab, del 90% en el grupo de ibrutinib y del 94% en el grupo de ibrutinib más rituximab
  • Terapia de segunda línea
    • Pacientes de alto riesgo con deleción 17p: terapia con ibrutinib o terapia combinada basada en idelalisib (con rituximab u ofatumumab, respectivamente) o con venetoclax (se aplica independientemente de si se detecta la deleción 17p y / o mutación TP53 después de una recaída temprana o tardía de la enfermedad)
    • Recaída temprana de la enfermedad sin deleción 17p: recaída temprana de la enfermedad o enfermedad refractaria sin deleción 17p / mutación TP53 → terapia con ibrutinib o terapia con terapia combinada basada en idelalisib (con rituximab u ofatumumab, respectivamente)
    • Recaída tardía (> 2 años después del final de la quimioinmunoterapia) sin deleción de 17p: repetir la terapia primaria o considerar la terapia con nuevos agentes, como un inhibidor de la quinasa
  • Las indicaciones para la quimioterapia incluyen la presencia de cualquiera de los siguientes criterios además del estadio C de Binet:
    • Aparición o empeoramiento de anemia (anemia) / trombocitopenia (deficiencia de plaquetas).
    • Esplenomegalia masiva (> 6 cm por debajo del margen costal), progresiva o sintomática (agrandamiento del bazo)
    • Linfadenopatía masiva (> 10 cm de diámetro), progresiva o sintomática (hinchazón de linfa nodos).
    • Leucocitosis progresiva (tiempo de duplicación de linfocitos <6 meses o aumento del 50% en 2 meses a partir de 30,000 linfocitos / μl)
    • Citopenia autoinmune refractaria a la terapia estándar.
    • Síntomas B (pérdida de peso no deseada > 10% en 6 meses, fiebre de causa desconocida durante más de 2 semanas, sudores nocturnos durante más de 1 mes, fatiga severa / forma atormentadora de fatiga).
  • Si es necesario, uso de monoclonales anticuerpos (por ejemplo, B. alemtuzumab) en CLL de tipo de células B (B-CLL), en pacientes para quienes quimioterapia no es una opción o que no responden adecuadamente a la quimioterapia.
  • Terapia de recaída / progresión (progresión de la enfermedad).
    • La selección de la terapia se basa en el momento y la presencia de una mutación del17p / TP53 en el momento de la recaída.
      • Si no hay del17p / TP53 presente en ese momento: es posible repetir la terapia primaria si ocurre más de dos años después del final de la quimioinmunoterapia o más de un año después del final de la quimioterapia.
    • Bajo un inhibidor de quinasa (como ibrutinib or idealisib) en la situación de recaída: terapia con el inhibidor de BCL-2 Venetoclax.
  • Si es necesario, en pacientes jóvenes con buen estado general condición: alto-dosificar terapia seguida de alogénico trasplante de células madre.
  • Wg. Una defensa inmune deficiente es a menudo necesaria una antibiosis (terapia con antibióticos), si es necesario inmunoglobulinas.
  • Consulte también en "Terapia adicional" (trasplante de células madre).

Sustancias activas (indicación principal)

Agentes citostáticos

La quimioterapia para la CLL se puede administrar con los siguientes agentes:

  • Buen general condición (ARIZONA): ciclofosfamida, fludarabina, y rituximab En pacientes jóvenes sin comorbilidades relevantes, la combinación de los anteriores citostáticos prolonga la supervivencia.
  • Pobre AZ (general condición): clorambucil or bendamustina (nota: advertencias sobre el aumento de la mortalidad) Terapia más apropiada: clorambucil + obinutuzumab (vea abajo).
  • Aquí no se proporciona información sobre la dosificación, ya que los cambios en los regímenes respectivos son comunes con la quimioterapia.

Anticuerpos monoclonicos

Tenga en cuenta:

  • Antes de iniciar el tratamiento con ibrutinib, los pacientes deben someterse a pruebas de detección de infección por VHB.
  • Si la serología es positiva, hígado Se debe consultar a un experto en enfermedades antes de iniciar el tratamiento.
  • Pacientes con positivo hepatitis Serología B que requieran ibrutinib deben ser controlados / tratados de acuerdo con los estándares médicos para prevenir la reactivación del VHB.

Notas adicionales

  • CLL de células B (B-CLL), en pacientes en los que la quimioterapia no es una opción o que no responden adecuadamente a la quimioterapia: alemtuzumab (anticuerpo monoclonal) para la deficiencia de TP53, en combinación con cortisona.
  • Para pacientes refractarios a fludarabina y alemtuzumab, ofatumumab* está aprobado para terapia de primera línea en combinación con clorambucil or bendamustina de los pacientes no aptos para el tratamiento con fludarabina.
    • Obinutuzumab (anticuerpo monoclonal dirigido contra CD20): en comparación con la quimioterapia sola, el tiempo hasta la progresión de la enfermedad se duplicó con creces; la combinación de obinutuzumab con clorambucil es más eficaz que el clorambucil solo
  • venetoclax: inhibidor oral de BCL-2 para restaurar los procesos naturales de apoptosis en células de CLL alteradas. Esto se evita mediante la sobreexpresión de BCL-2. La inhibición de la apoptosis (muerte celular programada) y la desregulación de la proliferación son elementos centrales en la patogenia (desarrollo de la enfermedad) de leucemia linfocítica crónica.Indicaciones: Pacientes con CLL en recaída o refractaria con evidencia de deleción 17p o mutación TP53.
    • Terapia de primera línea: pacientes con deleción de 17p / mutación de TP53 que no son elegibles para el tratamiento con un inhibidor de la vía del receptor de células B (BCR)
    • Terapia de segunda línea: pacientes con deleción 17p / mutación TP53 después del fracaso de un inhibidor de BCR.
    • Terapia de tercera línea: pacientes sin deleción 17p / mutación TP53 después del fracaso de la quimioinmunoterapia y el tratamiento con un inhibidor de BCR.
  • En un estudio de fase II, ibrutinib y Venetoclax en combinación con frecuencia logran remisiones completas (remisión temporal o permanente de los síntomas de la enfermedad) asociadas con eliminación de células tumorales del médula ósea; a los 12 meses, la proporción de pacientes en remisión completa fue del 88%; en el 61% de estos pacientes, la citometría de flujo tampoco mostró más leucemia células en la médula ósea.
  • Algunos pacientes refractarios con CLL del tipo de células B (LLA de células B) todavía reciben ayuda de la inmunoterapia con su propia T genéticamente modificada. linfocitos (Terapia de células T con CAR * *; "CAR" = "Receptor de antígeno quimérico"): la mediana de la SLP (supervivencia libre de progresión en inglés; supervivencia libre de progresión) fue de 12.3 meses en pacientes con remisión completa / parcial, la supervivencia global media fue 12.4 meses (comparación: ibrutinib: mediana 3 meses).

* ofatumumab desde entonces ha recibido una extensión de aprobación para no pretratados leucemia linfocítica crónica* * Terapia de células T con CAR ("células T receptoras de antígeno quimérico"): las propias células T del paciente están equipadas con receptores de antígeno quimérico ("receptor de antígeno quimérico", CAR) fuera del cuerpo (ex vivo) a nivel genético, por lo tanto específicamente apuntando al células cancerosas. Estas células luego se reinfunden en el cuerpo. Luego se unen a las características tumorales apropiadas en el linfoma células, lo que lleva a una respuesta inmune sostenida a través de la liberación de quimiocinas, citocinas y células moléculas. Efectos secundarios: la liberación de las sustancias mensajeras endógenas mencionadas anteriormente (tormenta de citocinas) puede resultar en una alta fiebre y daño de órganos potencialmente mortal; Otros posibles efectos secundarios incluyen el síndrome de lisis tumoral (TLS; descarrilamiento metabólico potencialmente mortal que puede ocurrir cuando una gran cantidad de células tumorales se destruyen repentinamente) y neurotoxicidad (propiedad de una sustancia de tener un efecto dañino sobre el tejido nervioso). Trasplante alogénico de células madre sanguíneas

Para pacientes de alto riesgo, alogénico sangre trasplante de células madre también debe discutirse. Hemolítico autoinmune agudo anemia o autoinmune trombocitopenia (AITP).