Cáncer de mama (carcinoma mamario): terapia con medicamentos

Prevención

Prevención de drogas en mujeres con mayor riesgo de cáncer de mama con respecto a [4; Directriz S3: ver más abajo]:

  • Carcinomas invasores
  • Cambios preinvasores
    • Carcinoma lobulillar in situ (CLIS).
    • Carcinoma ductal in situ (DCIS) y
    • Hiperplasia atípica intraductal (ADH).

Objetivo de la terapia

  • Para mejorar el pronóstico en mujeres con riesgo de desarrollar un tumor hormonosensible (positividad de estrógenos (RE) y progesterona receptores (PR)).

Los estudios de prevención han podido mostrar los siguientes efectos:

  • SERM (moduladores selectivos del receptor de estrógenos).
    • El tamoxifeno conduce a una reducción del carcinoma de mama invasivo (Maca), DCIS, LCIS y ADH en mujeres> 35 años.
    • Raloxifeno conduce a una reducción en invasiva Maca en mujeres posmenopáusicas.
  • inhibidores de la aromatasa
    • El anastrozol conduce a una reducción del MaCa invasivo en mujeres posmenopáusicas
    • El exemestano conduce a una reducción de la MaCa invasiva en mujeres posmenopáusicas

Prevención con fármacos adyuvantes después del carcinoma de mama.

Endocrino terapia forestal (terapia adyuvante antihormonal, terapia adyuvante anti-endocrina).

Objetivo terapéutico

  • Mejora del pronóstico e intervalo libre de recurrencia por antihormona terapia forestal (aproximadamente el 75% de los pacientes tienen un tumor sensible a hormonas: positividad de estrógeno (RE) y progesterona receptores (PR)); duración de la terapia: 5 a preferiblemente 10 años.

En pacientes con estrógenos y / o progesterona tumores receptores positivos, el tratamiento endocrino siempre está indicado independientemente de la situación de riesgo. Esto debe iniciarse, si quimioterapia era necesario, solo después de completar la quimioterapia. Terapia recomendaciones en pacientes premenopáusicas (a partir de 2013/2014).

  • Terapia estándar / terapia de elección: tamoxifeno.
    • Duración:
      • 5 años (= IAT, es decir, terapia adyuvante inicial).
      • 10 años (= EAT, es decir, terapia endocrina prolongada) en términos de prevención secundaria (particularmente útil para pacientes jóvenes (premenopáusicas)) Nota: Prolongada tamoxifeno administración no está indicado para pacientes que se vuelven posmenopáusicas durante el curso de la terapia endocrina.
    • O hasta la recurrencia.
  • Excepciones <40 años, sin quimioterapia
    • Agonista de tamoxifeno + LHRH (2-5 años) (análogos de GnRH) (supresión ovárica, OFS: supresión de la función ovárica).
    • Monoterapia con agonistas de LHRH en contraindicación al tamoxifeno, p. Ej. trombosis, embolia.
    • Agonista de LHRH + inhibidor de aromatasa
  • La supervivencia global se prolonga significativamente según el estudio ATLAS

Terapia en pacientes posmenopáusicas.

Se pueden utilizar los siguientes regímenes terapéuticos:

En mujeres posmenopáusicas, los inhibidores de la aromatasa de tercera generación son superiores al tamoxifeno en términos de supervivencia libre de enfermedad. Sin embargo, existe un mayor riesgo de artralgia, mialgia, osteoporosisy osteoporótico fractura en comparación con el tamoxifeno. Hay menos sofocos, eventos tromboembólicos y endometrio células cancerosas. Deben preferirse los inhibidores de la aromatasa para los carcinomas de mama lobulillares invasivos. Nota: la mitad de las recurrencias y dos tercios de cáncer de mamaLas muertes relacionadas ocurren dentro de los primeros 15 años después del diagnóstico.

Objetivo terapéutico

  • Mejora del pronóstico mediante la terapia hormonal (aproximadamente el 80% de los pacientes tienen un tumor sensible a las hormonas); duración: preferiblemente superior a 10 años.

Notas adicionales

  • Nota: De acuerdo con los datos de un estudio internacional dentro de los 5 años, del 31 al 73% de los pacientes interrumpen el tratamiento adyuvante con tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa. Esto es conocido por Lead a un mayor riesgo de recurrencia y mortalidad. Con base en las siguientes cifras, parece que la reanudación del tratamiento también conduce a una mejor progresión de la enfermedad: después de ocho años, el 89.8% (intervalo de confianza del 95% entre 86.7 y 92.2%) seguía vivo sin enfermedad progresión versus 82.0% (intervalo de confianza del 95% entre 76.6 y 86.3%) de los pacientes que no habían reanudado el tratamiento.
  • El temprano Cáncer de Mama El Grupo de Colaboración de los Ensayadores examinó el riesgo de recurrencia durante un período de 15 años después del final de la terapia hormonal exitosa. El estudio mostró que el riesgo de lejanía metástasis aumentó de manera constante durante los siguientes 15 años, incluso en el carcinoma temprano sin linfa afectación ganglionar y apenas atenuada al final del período de seguimiento de 15 años. Estos son los resultados individuales 15 años después del final de la terapia hormonal:
    • Mujeres con estadio T1N0 (tamaño del tumor <1 cm) 10% de distancia metástasis.
    • Mujeres en estadio T2N0 (tamaño del tumor 3.1-5 cm) 20% de distancia metástasis.

Consulte también una breve información a continuación sobre el bloqueo dual de Her2, triple negativo cáncer de mama (TNBC) terapia, adyuvante quimioterapiay quimioterapia neoadyuvante (NACT).

Ingredientes activos (indicación principal)

Inhibidores de la aromatasa de tercera generación (antiestrógenos; inhibidores de la aromatasa, IA).

Agentes Características especiales
Anastrozol KI en insuficiencia renal grave /insuficiencia hepática.
Exemestano KI en insuficiencia renal grave /insuficiencia hepática.
Letrozol KI en insuficiencia renal grave /insuficiencia hepática.
  • Modo de acción: inhibición de la conversión de andrógenos al estrógeno inducido por la aromatasa.
  • Los inhibidores de la aromatasa anastrozol y letrozol tienen ventajas sobre el tamoxifeno para la enfermedad en etapa temprana pero no tardía (recurrencias posteriores; supervivencia más prolongada)
  • Para contrarrestar la pérdida ósea de la terapia adyuvante con inhibidores de la aromatasa, se utilizan bifosfatos en la mama. células cancerosas pacientes con tumores ER positivos. Según un metanálisis, el beneficio parece extenderse más allá del efecto estabilizador del hueso vascular: cuando se inicia la terapia después del inicio de menopausia, células cancerosas-se mejora significativamente la supervivencia específica; el estadio del tumor no tuvo influencia. Aquí, el no-nitrógeno aminobisfosfonato clodronato y los aminobisfosfonatos ácido zoledrónico y ibandronato fueron igualmente efectivos. No se demostró ningún beneficio por pamidronato. El otro bifosfonatos no se pudo evaluar su eficacia porque muy pocas mujeres habían sido tratadas con ellos.
  • * El selectivo serotonina–norepinefrina inhibidor duloxetina mejorado dolor en las articulaciones y calidad de vida con la terapia con inhibidores de la aromatasa (la puntuación del dolor se redujo en una media de 0.82 puntos más que en el placebo grupo).

Nota adicional

  • La supresión ovárica reduce el riesgo a largo plazo de recurrencia en el carcinoma de mama con receptor positivo en pacientes más jóvenes:
    • Supervivencia libre de enfermedad 8 años después del inicio del estudio:
      • Tratamiento con tamoxifeno solo: 78.9%.
      • Combinación de tamoxifeno más supresión ovárica: 83.2%.
      • Combinación de exemestano más supresión ovárica: 85.9%.
    • Tasas de supervivencia global a los 8 años:
      • Tratamiento con tamoxifeno solo: 91.5%.
      • Combinación de tamoxifeno más supresión ovárica: 93.3%.
      • Combinación de exemestano más supresión ovárica: 92.1%.

Antiestrógenos

XNUMX- Aceptas devoluciones de tu producto? Nombra excepciones? (Obligatorio - Publico) Características especiales
Fulvestrant KI en insuficiencia hepática grave
  • Modo de acción: antagonista de los estrógenos sin efecto residual similar al de los estrógenos (regulación a la baja de los receptores de estrógenos).
  • Uso en carcinoma de mama metastásico o localmente avanzado sensible a hormonas de mujeres posmenopáusicas, o en recurrencias o fracaso del tratamiento con tamoxifeno.
  • En pacientes con carcinoma de mama metastásico con receptor de estrógeno positivo, la combinación de fulvestrante y el inhibidor de la aromatasa anastrozol se demostró que tiene beneficios a largo plazo en un ensayo clínico aleatorizado. Prolongó la supervivencia general: la mediana de supervivencia fue de 49.8 meses frente a 42.0 meses en el anastrozol grupo.
  • En un ensayo de fase III, el inhibidor de PIK3 alpelisib, en combinación con fulvestrante, casi duplicó la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de mama con receptor hormonal positivo y HER2 negativo.

Moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM).

XNUMX- Aceptas devoluciones de tu producto? Nombra excepciones? (Obligatorio - Publico)
El tamoxifeno
  • Modo de acción: antagonista de los estrógenos: mamario; agonista de estrógenos: endometrial.
  • El tamoxifeno se convierte en el metabolito activo endoxifeno a través del citocromo P450 (CYP). enzimas CRISPR-Cas, entre otras vías.
  • Nota: El genotipo CYP2D6 de un paciente proporciona información sobre la concentración plasmática de endoxifeno que se debe alcanzar; ¡20-33% de los pacientes con tamoxifeno no logran el objetivo de concentración plasmática de endoxifeno terapéutico deseado con la dosis estándar! Conclusión: ¡Se requiere el genotipado CYP2D6 para la terapia con tamoxifeno!
  • Terapia de elección en el carcinoma de mama con receptor hormonal positivo.
  • La terapia antihormonal con tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa (ver arriba) reduce no solo el riesgo de recurrencia sino también el riesgo de carcinoma de mama contralateral (- 52 por ciento; riesgo relativo 0.48; 0.22-0.97).
  • Las mujeres jóvenes (<35 años) con carcinoma de mama con receptor hormonal positivo se benefician más (reducción del riesgo de recurrencia) de la supresión de la función ovárica en combinación con tamoxifeno o exemestano que de la terapia con tamoxifeno solo.

Agonistas de GnRH (Análogos de GnRH) (supresión ovárica, OFS; supresión de la función ovárica).

Agentes
La goserelina
  • Modo de acción: suprime la producción ovárica de estrógeno → niveles séricos de estrógeno ↓, hasta niveles en mujeres posmenopáusicas.

Terapia dirigida (terapia dirigida, menos comúnmente llamada terapia de biología molecular o molecular).

Las sustancias utilizadas en la terapia dirigida bloquean específicamente los procesos en las células cancerosas que son importantes para el crecimiento del tejido tumoral. Anticuerpos monoclonicos

Sustancias activas
Bevacizumab
pertuzumab
Trastuzumab, emtasina
  • Modo de acción Bevacizumab: anticuerpo IgG1 humanizado monoclonal recombinante contra VEGF.
  • Modo de acción pertuzumab: anticuerpo monoclonal recombinante humanizado de clase IgG que se une a HER2 (pero a un epítopo diferente al del anticuerpo HER2 trastuzumab).
  • Modo de acción trastuzumab: anticuerpo contra el factor de crecimiento HER2 / neu.
  • Letra de mano roja: Herceptin (trastuzumab), 03/23/2017: monitoreo función cardíaca antes, durante y después del tratamiento con trastuzumab para reducir la incidencia y la gravedad de la disfunción ventricular izquierda y la corazón falla (CHI).
  • Modo de acción Trastuzumab emtansina: El anticuerpo trastuzumab se combina con una citotoxina (derivado de maitansina DM1). La citotoxina se transporta en forma inactiva a las células tumorales y solo tiene un efecto citostático allí. Suave con las células sanas.
  • Pacientes con carcinoma de mama positivo para HER2, en el que las células tumorales aún son detectables después del tratamiento neoadyuvante quimioterapia, el conjugado anticuerpo-fármaco trastuzumab emtansina puede proteger contra las recurrencias durante más tiempo que el único anticuerpo trastuzumab.

Inhibidor de tirosina quinasa

Ingrediente activo
Neratinib
  • Modo de acción: unión irreversible a los dominios TKI intracelulares de HER1, HER2 y HER4 b
  • Indicación: terapia adyuvante de pacientes adultos con carcinoma de mama en estadio temprano amplificado / sobreexpresado en HER2 con receptor hormonal positivo que completaron la terapia adyuvante con trastuzumab hace menos de un año
  • Efectos secundarios: Diarrea (% 93.6), náusea (% 42.5), fatiga (% 27.3), vómitos (% 26.8), dolor abdominal (22.7%), exantema (15.4%), pérdida de apetito (13.7%), superior dolor abdominal (13.2%), estomatitis / mucositis (11.2%) y espasmos musculares (10.0%)

Inhibidor de tirosina quinasa EGFR

Agentes
Lapatinib
  • Modo de acción: bloquea el receptor EGF y el receptor HER2.

Inhibidor de CDK4 / 6 (inhibidor de CDK4 / 6).

XNUMX- Aceptas devoluciones de tu producto? Nombra excepciones? (Obligatorio - Publico)
Abemaciclib
ribociclib
  • Modo de acción: inhibidor selectivo de quinasas dependientes de ciclina (CDK) 4 y 6; aumenta la eficacia de los socios terapéuticos antihormonales a través de efectos sinérgicos.
  • IQWiG (2/6/2020): En consecuencia, para la terapia endocrina inicial con ribociclib en combinación con el inhibidor de la aromatasa Letrozol y para la terapia endocrina de seguimiento con ribociclib más fulvestrante, el beneficio adicional no está probado. Para una terapia endocrina inicial con ribociclib más fulvestrant, por otro lado, hay una indicación de un pequeño beneficio adicional.
  • Nota: En mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas, la terapia endocrina debe combinarse con un agonista de LHRH.
  • Ensayo MONALEESA-7 (estudio de fase III): ribociclib en combinación con terapia hormonal en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama avanzado prolonga significativamente la supervivencia general: de las mujeres premenopáusicas en su mayoría no tratadas, el 70.2% seguían vivas a los 42 meses. HER2: el cáncer de mama avanzado debe tener acceso a inhibidores de CDK4 / 6 como el ribociclib.

inhibidor de mTOR²

XNUMX- Aceptas devoluciones de tu producto? Nombra excepciones? (Obligatorio - Publico)
Everolimus
  • Modo de acción: inhibidor de mTOR² (diana de rapamicina en mamíferos), bloquea una proteína que desempeña un papel en importantes procesos metabólicos en las células tumorales → prolonga la supervivencia en el carcinoma de mama metastásico; contrarresta la reabsorción ósea

Los datos del ensayo BOLERO-2 demuestran que el inhibidor de mTOR² everolism, en combinación con el inhibidor de aromatasa exemestano, prolonga significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado ER + / HER2.

Bloqueo Dual Her2

En el carcinoma de mama metastásico HER2 positivo, el bloqueo dual de Her2 con el monoclonal anticuerpos trastuzumab y pertuzumab con quimioterapia que contiene taxanos es estándar en la terapia de primera línea. En el ensayo CLEOPATRA, la combinación de Docetaxel con trastuzumab y pertuzumab mejora de la supervivencia libre de progresión (SLP). Resultados de un análisis de subgrupos del ensayo HER2CLIMB: tucatinib (inhibidor de molécula pequeña de HER2 para el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo; dosis; 300 mg por vía oral, 2 veces al día) además de trastuzumab y capecitabina (precursor de 5-fluorouracilo) prolonga significativamente la supervivencia en mujeres con cáncer de mama metastásico HER2 positivo con cerebro metástasis (tumores hijos en el cerebro), después de un año, el 40.2% de los pacientes en tucatinib La terapia combinada todavía no presentaba progresión del SNC (progresión de la enfermedad en el centro sistema nervioso) (grupo de control: 0 pacientes).

Terapia del cáncer de mama triple negativo (TNBC)

El pronóstico del cáncer de mama triple negativo metastásico promete mejorar con la inmunoterapia con inhibidores del punto de control. El ensayo IMpassion-130 demostró un beneficio significativo y clínicamente relevante de la inmunoterapia con un inhibidor del punto de control en el TNBC metastásico. Sin embargo, esto solo se aplica a los pacientes en los que las células inmunitarias infiltrantes de tumores que expresan PD-L1 cubren al menos el 1% del área del tumor (PD-L1 IC +), que es el caso en aproximadamente el 40% de los TNBC no tratados. El riesgo de progresión o muerte en el cáncer de mama triple negativo metastásico se reduce en un 35% con la terapia de primera línea con pembrolizumab además de la quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola.

Inhibidores de PARP en terapia para tumores BRCA avanzados

Los inhibidores de PARP bloquean una enzima involucrada en la reparación del ADN. Olaparib, de la clase de drogas conocido como PARP (poli-ADP-ribosa inhibidores de la polimerasa), ya se utiliza para tratar BRCA-positivos cáncer de ovario. En un primer estudio fase III aleatorizado y abierto con olaparib (dosificar de 300 mg / día), los resultados de las pacientes con cáncer de mama BRCA positivo (+ HER2 negativo) mejoraron en comparación con la quimioterapia estándar: con olaparib, la mediana del tiempo hasta la progresión fue de 7.0 meses en comparación con los 4.2 meses con la quimioterapia estándar. El inhibidor de PARP talazoparib, que previene la reparación de defectos de copia en las células tumorales, también prolonga la supervivencia libre de progresión (19.5 a 22.3 meses) en el cáncer de mama avanzado BRCA1 / 2 en un ensayo de fase III.

Quimioterapia

Quimioterapia adyuvante

De acuerdo con las recomendaciones de la Conferencia de St Gallen de 2011, las indicaciones para la quimioterapia adyuvante incluyen:

  • Luminal similar a B
    • SU 2 negativo
    • SU 2 positivo
  • HER 2 positivo (no luminal)
  • Triple negativo (ductal)
  • Luminal A en enfermedad avanzada, por ejemplo.
    • ≥ 4 ganglios linfáticos
    • Calificación 3
    • Ki-67 ≥ 14%

Tenga en cuenta:

  • Si la quimioterapia adyuvante no se inicia dentro de los 120 días posteriores al diagnóstico de carcinoma de mama operable, esto da como resultado pérdidas en la supervivencia de aproximadamente 30%.
  • Terapia con el análogo de GnRH goserelina puede prevenir la aparición prematura de menopausia debido a la quimioterapia y preservar la fertilidad en mujeres premenopáusicas con carcinoma de mama con receptor hormonal negativo.

Los siguientes regímenes de quimioterapia son actualmente de uso común. Pauta S3 (7) p. 340.

Esquema Ciclofosfamida (C) Antraciclinas: Doxorrubicina(A) Epirubicina (MI). 5-fluorouracilo (F) Taxanos (T): paclitaxel (P) docetaxel (D) Metotrexato (MTX) Wdh. (ciclo)
FEC 500-600 mg / m2 iv día 1 100 mg / m2 iv día 1 (E) 500-600 mg / m2 iv día 1 cada 3 semanas
FAC / CAF 500-600 mg / m2 iv día 1 60 mg / m2 iv día 1 (A) 500-600 mg / m2 iv día 1 cada 3 semanas
CEF 75 mg / m2 VO días 1-14 60 mg / m2 iv día 1 +8 (E) 500 mg / m2 iv día 1 – – cada 4 semanas
ACTUAR 600 mg / m2 iv d 1 ciclo 1-4 60 mg / m2 iv d 1 (A) ciclo 1-4 1 75 mg / m2 d 1 (P) ciclo 5-8 alternativamente, 80 mg / m2 d 1, 1 2 veces por semana. cada 3 semanas
CA D 600 mg / m2 iv d 1 ciclo 1-4 60 mg / m2 iv d 1 (A) ciclo 1-4 1 00 mg / m2 d 1 (D) ciclo 5-8 cada 3 semanas
TAC 500 mg / m2 iv día 1 50 mg / m2 iv día 1 (A) – 75 mg / m2 día 1 (D) – cada 3 semanas

Observaciones / Recomendaciones

  • La quimioterapia de combinación adyuvante puede reducir la recurrencia y la mortalidad.
  • Dosificar intensidad de las antraciclinas: Doxorrubicina 20 mg / m2 / semana, epirrubicina al menos 30 mg / m2 / semana. El planeado dosificar la intensidad debe mantenerse debido a la eficacia.
  • Terapia endocrina adyuvante (posterior a la quimioterapia) en caso de estado de receptor hormonal positivo (pos. RE y / o pos. PgR).
  • Debido al mayor riesgo cardíaco, trastuzumab no debe administrarse concomitantemente con antraciclinas (doxorrubicina, epirrubicina). En este caso, trastuzumab se administra después de completar la antraciclina. administración o, en el caso de regímenes escalonados, junto con el taxano.
  • En la enfermedad positiva para HER-2, el pertuzumab y el trastuzumab junto con la quimioterapia que contiene taxanos son ahora estándar en la terapia de primera línea (ensayo CLEOPATRA).
  • En pacientes con cáncer de mama con carcinoma de mama localmente avanzado o metastásico, la quimioterapia con ciclofosfamida en combinación con la terapia antiHER2 puede ser la mejor ruta para pacientes muy ancianos en lugar de la terapia con Docetaxel (debido a la toxicidad reducida con buena eficacia).

Quimioterapia sistémica primaria (PST)

Esto también se conoce como quimioterapia neoadyuvante (NACT) y ahora es el tratamiento estándar que se administra a pacientes con:

  • Cáncer de mama localmente avanzado (LABC: cáncer de mama localmente avanzado).
    • Definición:
      • > 5 cm clínicamente, mamográficamente o ecográficamente.
      • asegurado piel afectación (enrojecimiento, ulceración).
      • Infiltración de la pared torácica (músculo o costillas),
      • Axilar infiltrado por tumor linfa nodos, fijos.
      • Ganglios linfáticos metastásicamente afectados en el ápice axilar o infraclavicular
  • Carcinoma de mama primario irresecable
  • Carcinoma de mama inflamatorio

Centinela linfa los ganglios deben extirparse antes de comenzar la quimioterapia. La terapia neoadyuvante puede resultar en una tasa más alta de terapia conservadora de la mama. El efecto es mayor en los carcinomas con receptores hormonales negativos. Si está indicada la quimioterapia neoadyuvante, debe incluir una antraciclina y un taxano (trastuzumab + pertuzumab si HER2 positivo). Se deben realizar 6-8 ciclos. El alcance de la radiación posoperatoria se basa en la diseminación del tumor original antes de la quimioterapia, no en los hallazgos después de la quimioterapia. La quimioterapia generalmente se combina con una ablación posterior seguida de radioterapia, rara vez al revés. Ocasionalmente, se puede realizar posteriormente una cirugía para conservar la mama. Notas adicionales

  • Ensayo BrighTNess: en la forma altamente agresiva del carcinoma de mama triple negativo (TNBC) en estadio 2 o 3 con y sin mutaciones de BRCA de la línea germinal, el inhibidor de PARP velaparib en combinación con quimioterapia neoadyuvante estándar no aumentó la tasa de remisión completa patohistológica (pCR) . Un análisis secundario de un ensayo clínico aleatorizado de 604 mujeres con cáncer de mama triple negativo en estadio II a III mostró que el neoadyuvante terapia sistémica proporcionó preservación de la mama en el 53.2% de las pacientes que de otro modo habrían necesitado mastectomía, aumentando el porcentaje de pacientes elegibles para la preservación de la mama del 76.5% en el momento del diagnóstico al 83.8%.

Recomendaciones dietéticas durante la quimioterapia.

En un estudio de fase II, de 129 mujeres con un tumor de mama en estadio II / III no metastásico HER2 negativo que planearon quimioterapia neoadyuvante AC-T o FEC-T, tres días de el ayuno con sopa, caldo y té antes de la quimioterapia pareció aumentar las tasas de respuesta y mejorar la regresión del tumor. Limitación: pequeño número de participantes; mala adherencia (sólo un tercio en el el ayunoimitando dieta grupo mantenido el ayuno durante cuatro ciclos de quimioterapia y sólo una quinta parte para todos los ciclos de quimioterapia); aguardan los resultados de ensayos más amplios. Leyenda