Plasmocitoma: terapia con medicamentos

Objetivo terapéutico

Logro de la remisión (remisión de los síntomas de la enfermedad).

Recomendaciones de terapia

Criterios SLiM-CRAB de mieloma múltiple que requieren terapia forestal.

El requisito de terapia ocurre formalmente cuando se cumple cualquiera de los siguientes criterios SLiM-CRAB:

Biomarcadores que definen el mieloma (criterios SLiM).

Infiltración clonal de células plasmáticas en la médula ósea ≥ 60% (en inglés "sesenta por ciento")
Relación de cadenas ligeras libres (cadenas ligeras implicadas / no implicadas) ≥ 100 (engl. ”Cadena ligera”).
En resonancia magnética ≥ 2 lesiones focales (al menos 5 mm de diámetro).

Daño orgánico (criterios CRAB).

C: hipercalcemia: suero calcio > 0.25 mmol / l (> 1 mg / dl) por encima de la norma superior o> 2.75 mmol / l (> 11 mg / dl)
R: deterioro de la función renal (insuficiencia renal): aclaramiento de creatinina <40 ml / min o creatinina sérica> 2 mg / dl (> 177 μmol / l).
A: Anemia: hemoglobina > 2 g / dl por debajo de la norma más baja o <10 g / dl.
B: Lesiones óseas: al menos 1 osteólisis (disolución del tejido óseo) en CT, PET-CT o esquelético de rayos X.

Leyenda: CT = tomografía computarizada; TEP-TC = Tomografía de emisión de positrones/tomografía computarizada.

La terapia se basa en la etapa:

Etapa I - "esperar y ver" (exámenes regulares):
- Mieloma latente ("mieloma latente"): por lo general no hay terapia ("mirar y esperar")
  - Terapia, sin embargo, en constelaciones de alto riesgo (p. ej., proteína monoclonal ≥ 30 g / L), focos de mieloma en médula ósea (IRM), cociente para la prueba de cadenas ligeras libres fuera del rango normal (0.3 - 1.6))
Mieloma múltiple sintomático (MM; ver más abajo "Criterios SLiM-CRAB de mieloma múltiple que requieren terapia forestal").
- Etapa II: radioterapia (radioterapia, radiatio), porque el plasmacitoma es altamente radiosensible. Sin emabargo, radioterapia solo se puede usar para tratar focos tumorales individuales (ver más abajo Radioterapia).
- Estadio II / III: generalmente combinado quimioterapia (ver abajo) y radioterapia.
Las personas <70 años de edad (sin comorbilidades graves / enfermedades concomitantes) deben recibirdosificar terapia con autólogo trasplante de células madre (sangre trasplante de células madre) después de la terapia de inducción.
Sustitución de inmunoglobulinas en la deficiencia de anticuerpos.
Bifosfonatos (terapia concomitante) para prevenir lesiones óseas osteolíticas (destrucción ósea debido a la resorción ósea); en el caso de procedimientos dentales, se requiere profilaxis con antibióticos durante la terapia con bisfosfonatos
Consulte también en "Otra terapia".

Nota: profilaxis antibiótica temprana con levofloxacino (fluoroquinolona) reduce el riesgo de infección en un 34% en pacientes con mieloma recién diagnosticado. Notas adicionales

¡Los pacientes de edad avanzada (> 75 LY) con mieloma múltiple parecen tener un beneficio limitado de la combinación habitual-triple! El ensayo FIRST (Front-Line Investigation of REVLIMID /Dexametasona frente a la talidomida estándar) para el tratamiento de primera línea demostró la superioridad de la combinación de lenalidomida y bajodosificar dexametasona sobre la combinación estándar de melfalán/Prednisona/ talidomida (MPT) en términos de supervivencia libre de progresión (SSP) y supervivencia general (SG) para pacientes de edad avanzada. En el lenalidomida–dexametasona grupo, la tasa de SG a los cuatro años fue del 52% frente al 39% con MPT (HR 0.72). Nota: La toxicidad de la combinación de dos fármacos es menor que la de la combinación de tres fármacos La terapia continua mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión hasta la primera recaída (PFS-1), hasta la segunda recaída (PFS-2) y la supervivencia general ( OS) en un análisis agrupado. La extensión de PFS-2 hace que sea probable que el beneficio durante la primera fase de remisión no sea anulado por una segunda remisión acortada.
Selinexor (inhibidor de XPO1; "Inhibidor selectivo de la exportación nuclear", SINE; esto evita que las células tumorales creen supresores de tumores proteínas del núcleo), en combinación con dexametasona, logró remisiones en una cuarta parte de los pacientes con mieloma múltiple en un ensayo de fase 2 en pacientes que estaban "sin tratamiento"; El 26% de los pacientes tuvo una disminución detectable de las proteínas plasmáticas del mieloma de al menos el 50% (incluidos 2 pacientes con una remisión completa estricta).
Lenalidomida ha sido aprobado como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de adultos con mieloma múltiple recién diagnosticado que han recibido tratamiento trasplante de células madre (ASCT) (Comisión Europea, 2017). Otras indicaciones incluyen (ver también a continuación *):
- Para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple no tratado que no se pueden trasplantar.
- En combinación con dexametasona para el tratamiento del mieloma múltiple en adultos que han recibido al menos una terapia previa.
Terapia con células CAR-T *: resultado del estudio de fase I: se logró la remisión en 28 de los primeros 33 pacientes (85%); fue completo en 15 pacientes (45%) No se espera curación en plasmocitoma; 6 de los 15 pacientes con remisión completa han recaído desde entonces (recurrencia de la enfermedad); las remisiones duraron una media de 11.8 meses.
Carta de mano roja sobre la talidomida: AkdÄ Drug Safety Mail | 32-2015: la inicial dosificar de talidomida cuando se usa en combinación con melfalán debe reducirse en pacientes mayores de 75 años.
Letra de mano roja en pomalidomida: Correo de seguridad de medicamentos de AkdÄ | 17-2016: en casos raros (menos de 1 / 1,000), hepatitis La reactivación B ocurre en pacientes que recibieron pomalidomida en combinación con dexametasona y fueron previamente infectados con la hepatitis B virus (VHB).
Carta de mano roja sobre lenalidomida: AkdÄ Drug Safety Mail | 39-2016: nueva nota importante sobre la reactivación de infecciones virales.
Adultos con mieloma múltiple no tratado previamente que no son elegibles para trasplantar debe recibir lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona.

* Terapia de células T con CAR ("células T receptoras de antígenos quiméricos"): las propias células T del paciente se diseñan genéticamente fuera del cuerpo (ex vivo) con receptores de antígenos quiméricos ("CAR") para apuntar específicamente a la células cancerosas. Estas células luego se reinfunden en el cuerpo. Luego se unen a las características tumorales correspondientes (en este caso: "antígeno de maduración de células B" (BCMA)) en el linfoma células, lo que lleva a una respuesta inmune sostenida a través de la liberación de quimiocinas, citocinas y células moléculas. Efectos secundarios: la liberación de los mensajeros endógenos mencionados anteriormente (tormenta de citocinas) puede resultar en altos fiebre y daño de órganos potencialmente mortal; Otros posibles efectos secundarios incluyen el síndrome de lisis tumoral (TLS; descarrilamiento metabólico potencialmente mortal que puede ocurrir cuando una gran cantidad de células tumorales se destruyen repentinamente) y neurotoxicidad (propiedad de una sustancia de tener un efecto dañino sobre el tejido nervioso).

Agentes (indicación principal)

Citostáticos

Pacientes en forma: Terapia con melfalán (alta dosis); seguido de células madre autólogas trasplantar.
Pacientes no aptos: limitado duración de la terapia MPV (bortezomib/ melfalán /Prednisona) o el régimen continuo de Rd (lenalidomida / dexametasona) (mediana de supervivencia libre de progresión de aproximadamente dos años).
Advertencia: el melfalán es tóxico para las células madre (no lo use antes de la movilización de células madre).
Aquí no se proporciona información sobre las dosis, ya que a menudo se producen cambios en los regímenes respectivos durante quimioterapia.

Combinaciones de terapias para el tratamiento de primera línea del mieloma múltiple.

Esquema	Ingredientes activos / dosis	Duración del ciclo	Contador de Cíclos	Aprobación
Vcd	Bortezomib (V) Ciclofosfamida (C) Dexametasona (d)	3	TE: generalmente 3-4 (o hasta HDT).	EU
VRd	Bortezomib (V) Lenalidomida (R) Dexametasona (d)	3	TE: generalmente 3-4 (o hasta HDT). NTE: 5 máx. 8 ciclos, Rd hasta progresión o toxicidad.	UE, CH
RVD ligero	Lenalidomida (R) bortezomib (V) Dexametasona (d)	5	RVd durante 9 ciclos, luego RV durante 6 ciclos más. Mantenimiento de lenalidomida opcional hasta progresión o toxicidad	EU
(D-) VMP	Daratumumab (D) Bortezomib (V) (del ciclo 2) Melfalán (M) Prednisona (P)	6	D: ciclo semanal 1, ciclos 3 semanales 2-9, luego 4 semanas hasta progresión o toxicidad VMP máx. 9 ciclos	UE, CH
(D-) Rd	Daratumumab (D) Lenalidomida (R) Dexametasona (d)	4	D: ciclos semanales 1-2, ciclos 2 semanales 3-6, luego 4 semanas. Rd hasta progresión o toxicidad Todas las terapias hasta progresión o toxicidad.	EU

Leyenda

TE = pacientes elegibles para trasplantar.
NTE = pacientes para los que el trasplante no es una opción.
HDT = quimioterapia de dosis alta

Los siguientes agentes pueden usarse para el fracaso del tratamiento (regímenes seleccionados):

Esquema	Requisitos de admisión	Comentarios
A base de lenalidomida
Carfilzomib / lenalidomida / dexametasona	Desde 2da línea
Ixazomib / lenalidomida / dexametasona	Desde 2da línea
Elotuzumab / lenalidomida / dexametasona	Desde 2da línea
Daratumumab/ lenalidomida / dexametasona (DRd).	Desde 2da línea	Daratumumab supervivencia prolongada sin progresión en un ensayo de fase III, cuando se agrega al melfalán, Prednisonay bortezomib (del 50.2% al 71.6%; el 90.9% de los pacientes logró la remisión, que fue completa en el 42.6%)
A base de bortezomib
Daratumumab / bortezomib / dexametasona	Desde 2da línea
Panobinostat / bortezomib / dexametasona	Desde la 3ª línea (después de la terapia previa con bortezomib y lenalidomida).
Más
Carfilzomib / dexametasona	Desde 2da línea
Monoterapia con daratumumab	Después de la pre-terapia con inhibidores del proteasoma e inmunomoduladores y progresión durante la última línea
Pomalidomida / dexametasona	Desde la 3a línea (después del pretratamiento con bortezomib y lenalidomida) y progresión durante la última línea
Bendamustina / prednisona	De la terapia primaria
isatuximab en combinación con pomalidomida y dexametasona (POM-DEX).	Han mostrado progresión de la enfermedad después de dos terapias, incluida la lenalidomida y un inhibidor del proteasoma (IP), y en la última terapia.	Terapia para el mieloma múltiple (MM) recidivante y refractario en adultos.
Carfilzomib en combinación con dexametasona, el anticuerpo CD38 isatuximab.	Pacientes con mieloma múltiple (MM) en recaída o refractario (r / r)	Estudio IKEMA: más tiempo sin progresión, con una toxicidad comparable.
Belantamab-mafodotina conjugado anticuerpo-fármaco, en el que el anticuerpo belantamab induce la captación dirigida del fármaco citostático mafodotina.	La aprobación se limita a pacientes adultos que hayan recibido al menos 4 terapias previas. Estos deben haber incluido al menos un inhibidor del proteasoma, un agente inmunomodulador y un anticuerpo monoclonal anti-CD38.	La aprobación se basa en se basa en los resultados del estudio DREAMM-2.

Talidomida / lenalidomida * - inhibe monoclonal inmunoglobulinas; en combinación con dexametasona *; aprobado para terapia primaria y de recaída.
Bortezomib (inhibidor del proteasoma) - en combinación con dexametasona; aprobado para terapia primaria y de recaída.
Carfilzomib (inhibidor irreversible del proteasoma) - en combinación con dexametasona; desde 2015, la Comisión Europea ha aprobado carfilzomib en combinación con lenalidomida y dexametasona; utilizado en recaída.
elotuzumab - Anticuerpo monoclonal lgG1 (inmunoglobulina G1) dirigido contra la glicoproteína SLAMF7. Esta glicoproteína se expresa en la superficie de las células de mieloma y las células asesinas naturales. mecanismo de acción of elotuzumab se basa en la activación de las células asesinas naturales (células NK) y la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos (ADCC). Al estimular las células asesinas naturales, elotuzumab Por tanto, puede influir en la respuesta inmunitaria y en la propia defensa del tumor del organismo como sustancia inmuno-oncológica. El estudio de fase III "Eloquent-2" concluyó que elotuzumab puede reducir el riesgo de una mayor progresión de la enfermedad y el riesgo de mortalidad en un 30 por ciento.
isatuximab (anticuerpo monoclonal; se une a un epítopo específico del receptor CD38): en ICARIA-MM (estudio de fase III), isatuximab / POM-DEX dio como resultado una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión (SSP) (mediana de SSP 11.53 meses vs. 6.47 meses después de POM-DEX solo).
ixazomib (inhibidor del proteasoma): utilizado en recaídas; en combinación con lenalidomida más dexametasona prolongó la supervivencia libre de progresión de 17.6 a 26.3 meses
Daratumumab (el anticuerpo monoclonal reconoce el antígeno CD 38 en la superficie celular, esto conduce a la destrucción de las células plasmáticas); aprobado para terapia primaria y de recaída; Indicaciones de 2a línea: al menos tres fracasos de tratamientos previos
Pomalidomida (inmunomodulador); relacionado con la talidomida y lenalidomida; utilizado en recaída.
- Se observó una respuesta particularmente buena en pacientes refractarios a agentes más nuevos (incluyendo pomalidomida y carfilzomib).
- Mejoró los resultados de los pacientes cuando el agente se usó en combinación con bortezomib y dexametasona.
Efectos secundarios: Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP): considere diagnóstico diferencial para síntomas neuropsiquiátricos nuevos o que empeoran.
Primera linea: daratumumab en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona (D-VMP): tratamiento de adultos con mieloma múltiple recién diagnosticado que no son elegibles para un autotrasplante de células madre. Nota: Daratumumab puede causar la muerte. hepatitis Reactivación del virus B (VHB).

Todos los agentes se administran generalmente con quimioterapia. * La adición de lenalidomida a la terapia de inducción con melfalán-prednisona en pacientes de edad avanzada (> 65 años) prolonga significativamente la supervivencia libre de progresión. Febrero de 2015 Lenalidomide recibió la aprobación de la Comisión Europea para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple no tratado que no son trasplantables. Notas adicionales

Pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario (mieloma múltiple en recaída o sin tratamiento previo):
- venetoclax (inhibidor de la proteína BCL-2, que protege las células de mieloma múltiple de la muerte celular programada) en combinación con bortezumab y dexametasona prolongó la supervivencia libre de progresión (22.4 frente a 11.5 meses); se observó un aumento de la mortalidad (tasa de mortalidad) en el Venetoclax grupo debido a una mayor tasa de infección.

Medidas de apoyo / apoyo

El manejo del dolor
Terapia osteoprotectora con bisfosfato en combinación con vitamina D y calcio.
Si es necesario, radio local (radioterapia) de fracturapropensofractura de hueso-prona) o secciones esqueléticas fracturadas; si es necesario, estabilización quirúrgica del esqueleto (p. ej., espondilodesis / endurecimiento quirúrgico de las secciones vertebrales, cifoplastia / procedimiento mínimamente invasivo para el tratamiento de fracturas vertebrales de la columna torácica media e inferior y la columna lumbar)
Transfusiones de sangre para la anemia (anemia) o trombocitopenia (disminución del número (<150,000 / µl) de plaquetas (trombocitos) en la sangre)
Inmunoglobulina administración en infecciones bacterianas recurrentes (recurrentes).

Crisis hipercalcémica

Recomendaciones de terapia

Diuresis forzada, es decir, mayor producción de orina con la ayuda de diuréticos (agentes deshidratantes) con reposición simultánea de líquidos.
Bisfosfonatos (fármaco de elección para la hipercalcemia inducida por tumores (calcio exceso)).
Glucocorticoides (inhibición de las células de plasmacitoma, lo que reduce los niveles elevados de calcio sérico).