Buscando el “objetivo”
Incluso antes de realizar pruebas con nuevas sustancias, los investigadores consideran qué propiedades tiene la sustancia que buscan o qué reacción debería provocar en el organismo. Esto podría ser, por ejemplo, la reducción de la presión arterial, el bloqueo de una determinada sustancia mensajera o la liberación de una hormona.
Los investigadores buscan un “objetivo” adecuado, es decir, un punto de ataque en el proceso de la enfermedad donde se pueda aplicar una sustancia activa y así tener una influencia positiva en el proceso de la enfermedad. En la mayoría de los casos, el objetivo es una enzima o un receptor (lugar de acoplamiento en las células para hormonas u otras sustancias mensajeras). A veces el paciente también carece de una determinada sustancia. En este caso, rápidamente queda claro que el medicamento buscado está destinado a compensar esta deficiencia. Un ejemplo bien conocido es la insulina en la diabetes mellitus.
Busque el ingrediente activo
Las sustancias de prueba suelen producirse químicamente, es decir, sintéticamente. Sin embargo, desde hace algún tiempo las sustancias genéticamente modificadas también están ganando importancia. Se obtienen a partir de células modificadas genéticamente (como determinadas bacterias) y forman la base de los productos biofarmacéuticos (medicamentos biológicos).
Optimización
En la mayoría de los casos, aún es necesario optimizar los "resultados" encontrados. A veces, por ejemplo, se puede aumentar la eficacia de una sustancia cambiando ligeramente su estructura. En estos experimentos, los científicos suelen trabajar con simulaciones por ordenador, que pueden utilizarse para estimar de antemano el efecto de un cambio químico en la sustancia. Si la predicción es buena, la sustancia se adapta a la vida real, es decir, en el laboratorio. Luego se vuelve a examinar su efecto sobre el objetivo.
De esta manera, los investigadores mejoran gradualmente un nuevo principio activo, lo que suele tardar varios años. En el mejor de los casos, finalmente llegan al punto en que la sustancia está lista para el siguiente paso: se registra para una patente y luego se somete a estudios preclínicos como el llamado fármaco candidato.
Estudios preclínicos
- ¿Cómo se absorbe?
- ¿Cómo se distribuye en el organismo?
- ¿Qué reacciones desencadena?
- ¿Se metaboliza o se descompone?
- ¿Se excreta?
En segundo lugar, los científicos investigan exactamente qué efecto tiene la sustancia sobre el objetivo, cuánto dura y qué dosis se necesita.
Pero sobre todo los estudios preclínicos sirven para responder preguntas sobre la toxicidad del fármaco candidato. ¿Es la sustancia tóxica? ¿Puede causar cáncer? ¿Es capaz de alterar genes? ¿Puede dañar un embrión o un feto?
Muchos candidatos a fármacos no pasan las pruebas de toxicidad. Sólo aquellas sustancias que pasen todas las pruebas de seguridad podrán pasar a la siguiente fase de desarrollo con estudios en humanos (ensayos clínicos).
Siempre que es posible, las pruebas preclínicas se llevan a cabo en tubos de ensayo, por ejemplo en cultivos celulares, fragmentos de células u órganos humanos aislados. Sin embargo, algunas cuestiones sólo pueden aclararse mediante pruebas en un organismo vivo completo, y esto requiere experimentos con animales.
Estudios clínicos
En ensayos clínicos, el fármaco candidato se prueba por primera vez en humanos. Se distingue entre tres fases de estudio, que se complementan entre sí:
- Fase I: el fármaco candidato se prueba en un pequeño número de voluntarios sanos (sujetos de prueba).
- Fase III: Actualmente se están realizando pruebas en un gran número de pacientes.
Cada fase del estudio debe ser aprobada previamente por las autoridades competentes: por un lado, la autoridad nacional responsable, ya sea el Instituto Federal de Medicamentos y Productos Sanitarios (BfArM) o el Instituto Paul Ehrlich (PEI), dependiendo del fármaco. candidato. En segundo lugar, todo ensayo clínico requiere la aprobación de un comité de ética (compuesto por médicos, abogados, teólogos y laicos). Este procedimiento tiene como objetivo proporcionar la mejor protección posible a los participantes del ensayo en particular.
El fabricante farmacéutico que ha desarrollado el fármaco candidato puede realizar él mismo los ensayos clínicos. O puede encargar que lo haga una “Organización de Investigación Clínica” (CRO). Esta es una empresa que se especializa en la realización de ensayos clínicos.
Estudios de fase I
Los sujetos de prueba en la fase I suelen ser entre 60 y 80 adultos sanos que se han ofrecido voluntariamente para participar. Una vez que los participantes del estudio han sido completamente informados y han dado su consentimiento, inicialmente solo se les administra una pequeña cantidad de principio activo.
¿Pastilla, jeringa o ungüento?
Una vez superada con éxito la fase I, entra en juego la llamada galénica: los científicos ahora están trabajando en el “envase” óptimo para el ingrediente activo: ¿debe administrarse en forma de tableta, cápsula, supositorio, jeringa o infusión en el ¿vena?
La respuesta a esta pregunta es muy importante: la forma de administración influye significativamente en la fiabilidad, la rapidez y la duración del ingrediente activo para cumplir su función en el organismo. También influye en el tipo y la intensidad de los posibles efectos secundarios. Por ejemplo, algunos ingredientes activos se toleran mucho mejor en forma de inyección que si ingresan al cuerpo en forma de tabletas a través del tracto gastrointestinal.
Los galenicos también comprueban si se deben añadir excipientes al nuevo preparado y qué excipientes. Por ejemplo, esto puede ser algo que mejore el sabor del medicamento o sirva como vehículo o conservante.
Puede leer más sobre la búsqueda del “envase” adecuado para un nuevo ingrediente activo y excipientes adecuados en el artículo Galenics: la fabricación de medicamentos.
Estudios de fase II y fase III
Después de los voluntarios sanos en la Fase I, es el turno de los pacientes de probar el fármaco candidato a partir de la Fase II en adelante:
- Fase III: Aquí se prueba lo mismo que en la Fase II, sólo que en muchos más pacientes (varios miles). Además, se presta atención a posibles interacciones con otros fármacos.
En ambas fases se comparan diferentes tratamientos entre sí: solo algunos de los pacientes reciben el nuevo medicamento, el resto recibe un medicamento estándar o un placebo, un medicamento que se parece exactamente al nuevo medicamento pero que no contiene ningún ingrediente activo. (placebo). Como regla general, ni el paciente ni el médico tratante saben quién recibe qué. Estos "estudios doble ciego" tienen como objetivo evitar que las esperanzas, los temores o las actitudes escépticas de médicos y pacientes influyan en el resultado del tratamiento.
Otorgar aprobación
Incluso si un nuevo medicamento ha pasado todos los estudios y pruebas prescritos, no se puede vender así sin más. Para ello, la empresa farmacéutica primero debe solicitar la autorización de comercialización a la autoridad competente (ver más abajo: Opciones de aprobación). Esta autoridad examina cuidadosamente todos los resultados de los estudios y luego, en el mejor de los casos, concede al fabricante permiso para lanzar el nuevo medicamento al mercado.
Fase IV
Si es necesario, la autoridad reguladora exige al fabricante que llame la atención sobre estos efectos secundarios recién descubiertos en el prospecto. Sin embargo, también puede imponer restricciones de uso: si, por ejemplo, se descubren efectos secundarios raros pero graves en la zona del riñón, la autoridad puede decretar que el medicamento ya no se puede utilizar en personas con enfermedad renal existente.
En casos extremos, las autoridades también pueden retirar completamente la aprobación de un medicamento si con el tiempo se han identificado riesgos inaceptables. A veces, sin embargo, el fabricante retira voluntariamente dicho preparado del mercado.
Los médicos también registran en protocolos cómo el nuevo fármaco demuestra su eficacia en el uso diario de sus pacientes. El fabricante utiliza los resultados de dichos estudios observacionales, por ejemplo, para mejorar la dosificación o la forma farmacéutica del preparado.
A veces, en la práctica diaria también resulta que el ingrediente activo también ayuda contra otras enfermedades. Luego, el fabricante suele seguir investigando en esta dirección, con nuevos estudios de fase II y III. Si tiene éxito, el fabricante también podrá solicitar la aprobación para esta nueva indicación.
Opciones de aprobación
En principio, una empresa farmacéutica puede solicitar la autorización de comercialización de un nuevo medicamento para toda la UE o sólo para un único Estado miembro:
Las solicitudes de autorización de comercialización se envían directamente a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). En la revisión posterior también participan las autoridades reguladoras de los estados miembros de la UE. Si se aprueba la solicitud, el producto se podrá vender en cualquier lugar de la UE. Este procedimiento de aprobación dura una media de un año y medio y es obligatorio para algunos medicamentos (por ejemplo, para los preparados producidos biotecnológicamente y los medicamentos contra el cáncer con nuevos principios activos).
Procedimiento de autorización nacional
La solicitud de autorización se presenta a las autoridades nacionales y, por tanto, únicamente en el país de que se trate. En Alemania, los responsables de ello son el Instituto Federal de Medicamentos y Productos Sanitarios (BfArM) y el Instituto Paul Ehrlich (PEI). El BfArM es responsable de la mayoría de los medicamentos para uso humano, el PEI de sueros, vacunas, alérgenos de prueba, sueros de prueba y antígenos de prueba, sangre y productos sanguíneos, tejidos y medicamentos para terapia génica y terapia celular.
Autorización de medicamentos en varios países de la UE
Además, existen dos opciones más si una empresa farmacéutica desea obtener una autorización de comercialización en varios países de la UE:
- Procedimiento de reconocimiento mutuo: Si ya existe una autorización nacional de comercialización de un medicamento en un país del Espacio Económico Europeo, esta puede ser reconocida por otros estados miembros como parte del “Procedimiento de Reconocimiento Mutuo” (MRP).
Solicitar una autorización de comercialización para un nuevo medicamento resulta muy caro para las empresas farmacéuticas. Por ejemplo, tramitar en la EMA una solicitud de autorización de comercialización de un principio activo completamente nuevo cuesta en el caso más sencillo unos 260,000 euros.
Autorización estándar
Algunos medicamentos se comercializan mediante una autorización de comercialización estándar: no se trata de preparados desarrollados recientemente, sino de aquellos cuya fabricación se basa en determinadas monografías establecidas por el legislador. Además, estos medicamentos no deben suponer ningún riesgo para las personas o los animales. En una monografía (p. ej., para los supositorios de paracetamol de 250 mg) se definen con precisión la composición y la dosis del preparado en cuestión, así como el ámbito de aplicación.
Los farmacéuticos, por ejemplo, también pueden preparar y luego vender una solución salina según las instrucciones de la monografía de la farmacopea correspondiente. Sin embargo, deberán declarar el uso de dicha autorización estándar a la autoridad reguladora y a la autoridad estatal competente.
Otras vías de autorización de medicamentos
Además del procedimiento de autorización convencional, la UE también ofrece opciones para que un nuevo medicamento esté disponible antes de lo habitual. No se trata sólo de autorizaciones aceleradas. Más bien, existen varias maneras de garantizar que los pacientes puedan beneficiarse de las sustancias activas incluso sin la aprobación de los medicamentos tradicionales. Los expertos hablan de las llamadas vías adaptativas:
Programas para situaciones difíciles (uso compasivo)
Aquí, pacientes muy específicos reciben medicamentos que, de hecho, todavía están en fase de ensayos clínicos. El requisito previo es que no exista otra opción de tratamiento y que el paciente no pueda participar en el correspondiente estudio sobre este medicamento. Estas exenciones deben solicitarse por separado para cada paciente individual.
Aprobación condicional (aprobación condicional)
- La autorización de comercialización condicional está limitada en el tiempo.
- El fabricante debe proporcionar las pruebas faltantes necesarias para una autorización de comercialización regular.
La aprobación condicional se utiliza, por ejemplo, en pandemias para proporcionar rápidamente un medicamento adecuado contra la enfermedad infecciosa.
Aprobación de medicamentos en circunstancias excepcionales (aprobación en circunstancias excepcionales)
Este procedimiento especial se utiliza, por ejemplo, para enfermedades raras. Como hay muy pocos pacientes, a la compañía farmacéutica no le es posible presentar la cantidad de datos necesarios para las pruebas. Sin embargo, en este tipo de aprobación de medicamentos, el fabricante generalmente debe verificar anualmente si hay nuevos datos y hallazgos disponibles.
Aprobación acelerada de medicamentos (evaluación acelerada)
En este caso, el comité responsable de la EMA revisa y evalúa los documentos de aprobación más rápidamente: en 150 días en lugar de los 210 habituales. Esta opción es posible si existe un principio activo prometedor para una enfermedad que aún no se ha tratado adecuadamente.
Medicamentos prioritarios (PRIME)
Revisión continua
En el caso de medicamentos y vacunas que se necesitan con urgencia, la EMA puede, como ya se mencionó, aprobar las sustancias activas "condicionalmente" o trabajar con los fabricantes en una etapa temprana antes de la aprobación final. En casos importantes, el llamado procedimiento de revisión continua comienza antes de estas aprobaciones. Los expertos evalúan los datos existentes antes de que el fabricante pueda presentar todos los demás documentos relevantes para su aprobación. Además, revisan continuamente todos los nuevos resultados que surgen de estudios posteriores.
Por ejemplo, la EMA utilizó el procedimiento de revisión continua para la aprobación condicional del medicamento viral Remdesivir durante la pandemia de coronavirus. Como parte del proceso de aprobación de las vacunas contra el coronavirus, los expertos también revisaron los resultados ya disponibles y luego obtenidos durante los ensayos de fase III en curso.
Medicamentos para niños
Los nuevos medicamentos suelen pasar por varios estudios antes de permitir su lanzamiento al mercado. Sin embargo, un grupo de pacientes ha recibido durante mucho tiempo menos atención en la investigación: los niños y adolescentes. Para el tratamiento de menores, a menudo simplemente se reducía la dosis de un fármaco probado en adultos.
Las pruebas de aprobación en menores tienen sentido porque los cuerpos de niños y adolescentes a menudo reaccionan a un medicamento de manera diferente que los de los adultos. Por tanto, la eficacia y la tolerabilidad pueden ser diferentes. Por lo tanto, en los menores normalmente es necesario ajustar la dosis. En muchos casos, también se necesita una forma de dosificación diferente para los medicamentos para niños: por ejemplo, gotas o polvo en lugar de los comprimidos grandes que reciben los pacientes adultos.
Hierbas medicinales
Cuando se desarrollan nuevos medicamentos a base de hierbas (fitoterapéuticos), es difícil demostrar su eficacia, como se requiere en forma de estudios clínicos:
Mientras que los medicamentos químicos no suelen contener más de una o dos sustancias puras, cada planta produce una mezcla de ingredientes activos. En la mayoría de los casos, esta mezcla también varía en las distintas partes de la planta. Por ejemplo, la hierba de ortiga puede tener efectos sobre los riñones, mientras que la raíz de ortiga tiene efectos sobre el metabolismo hormonal de la próstata. Además, estas mezclas de principios activos varían mucho en función del origen y preparación de la planta, lo que también influye en su eficacia.
Como las monografías de la Comisión E no se han actualizado desde 1994, ahora se utilizan en su lugar las monografías del Comité de Medicamentos a Base de Plantas (HMPC). Se trata del comité de la Agencia Europea de Medicamentos responsable de los medicamentos a base de plantas. Es responsable de la evaluación científica de dichos medicamentos.
Los medicamentos a base de plantas tradicionales deben distinguirse de los medicamentos a base de plantas modernos: en lugar de una autorización, se requiere un registro. Más sobre esto en la siguiente sección.
Registro en lugar de autorización
Como “indicaciones terapéuticas especiales”, los medicamentos tradicionales a base de plantas, al igual que los preparados homeopáticos, están exentos de la obligación de obtener una autorización de comercialización. En cambio, requieren registro:
Al igual que con la autorización de medicamentos “normales”, se deberá presentar prueba de la seguridad y adecuada calidad farmacéutica del medicamento homeopático o tradicional a base de plantas.
Por otro lado, los estudios clínicos para demostrar la eficacia, como lo exige la aprobación de medicamentos tradicionales, no son necesarios para que una empresa venda medicinas herbarias homeopáticas o tradicionales.
A diferencia de las medicinas tradicionales utilizadas en la medicina convencional, los remedios alternativos suelen carecer de pruebas científicas exhaustivas de su eficacia, especialmente porque no se requiere ningún procedimiento complejo de aprobación de medicamentos.
