Melanoma maligno: terapia con medicamentos

Dianas terapéuticas

Mejora del pronóstico
Paliativo

Recomendaciones de terapia [directriz S3]

Primera linea terapia forestal: escisión in toto (extirpación quirúrgica del tumor en su totalidad, es decir, manteniendo una distancia segura).
Terapia para metástasis locorregional (estadio III) [directriz S3].
- Satélite y en tránsito metástasis (metástasis tumorales regionales formadas a una distancia de más de 2 cm del tumor primario y localizadas en los conductos linfáticos de drenaje): si existe posibilidad de resección R0 (sin tumor residual) → tratamiento quirúrgico de metástasis satélite y en tránsito.
- Linfa nodo metástasis: Infestación del ganglio linfático centinela con diámetro máximo de metástasis de 0.1 mm puede ofrecerse a partir de 1.0 mm linfa disección de ganglios Nota:melanoma-la supervivencia específica no se ve afectada (si. u. terapia forestal").
Estadio II (IIA, IIB, IIC): adyuvante terapia sistémica.
- IIA: puede ofrecerse bajodosificar terapia con interferón alfa.
- IIA / C: debe ofrecerse terapia con interferón alfa.
Etapa III (IIIA, IIIB, IIIC, IIID): los medicamentos que antes se usaban con éxito en la etapa IV ahora han recibido aprobación para la situación adyuvante en la etapa III (como terapia de sistema adyuvante / complementario o de apoyo):
- A los pacientes en estadio III AD del tumor AJCC 2017 se les debe ofrecer terapia adyuvante con un anticuerpo anti-PD1.
- A los pacientes en estadio III AD del tumor AJCC 2017 con una mutación BRAF V600E o V600K se les debe ofrecer terapia adyuvante con un inhibidor de BRAF y MEK.
Estadio IV (distante metástasis presente): cirugía, radioterapia (radiatio), adyuvante nivolumab, quimioterapia, quimioinmunoterapia combinada y la “Terapia Dirigida”.
- A los pacientes con tumor en estadio IV (NED) del AJCC 2017 se les debe ofrecer terapia adyuvante con un anticuerpo anti-PD1.
- Para la mutación BRAF V600, terapia con un inhibidor de BRAF en combinación con un inhibidor de MEK o terapia con inhibidor de punto de control (PD-1 en monoterapia o PD1 + CTLA-4 terapia de anticuerpos) debería ser provisto. Actualmente, no hay datos disponibles sobre la mejor terapia secuencial de inhibidores de BRAF / MEK e inhibidores de puntos de control.
- En la mutación c-KIT sensible al inhibidor de c-KIT, un inhibidor de la cinasa c-KIT4 es una opción para la terapia dirigida después de una inmunoterapia fallida con inhibidores de puntos de control.
- In melanoma En pacientes con metástasis irresecables (tumores hijos que no se pueden extirpar quirúrgicamente), se debe evaluar la opción de inmunoterapia con inhibidores de puntos de control. En este contexto, PD-1 anticuerpos o su combinación con ipilimumab son superiores a la monoterapia con ipilimumab en términos de supervivencia libre de progresión (supervivencia sin progresión de la enfermedad). Además, PD-1 anticuerpos en monoterapia son superiores a ipilimumab en la supervivencia global.
  - La remisión completa ocurre en aproximadamente tres de cada cuatro melanoma pacientes en terapia con inhibidor de PD-1, lo que significa que permanecen libres de recurrencia después de 3 años, es decir, el paciente ha superado la células cancerosas con una alta probabilidad. Cuando ocurrió la recurrencia (recurrencia de la enfermedad), la tasa de remisión completa fue aproximadamente 4 veces menor que con el primer intento de terapia.
- Si los regímenes terapéuticos superiores (inhibidores de BRAF / MEK o PD-1 anticuerpos) no son una opción, la monoquimioterapia con dacarbazina se puede ofrecer como una terapia de sistema establecida para pacientes con melanoma con metástasis irresecables.
Inoperabilidad: terapia del sistema con (ver más abajo):
- Nivolumab
- Pembrolizumab
- ipilimumab
- Dabrafenib + trametinib
- Encorafenib + binimetinib
- Nivolumab + ipilimumab
- Vemurafenib + cobimetinib
- (T-VEC) *

* La inyección intratumoral (en el tumor “) puede inducir un efecto sistémico secundario. Los agentes citostáticos se administran en el melanoma maligno para las siguientes indicaciones:

Tumores recurrentes inoperables (recurrencia del tumor).
Metástasis regionales inoperables (tumores hijos).
Metástasis a distancia

Los siguientes regímenes se utilizan en el melanoma maligno avanzado:

Régimen de BHD con BCNU, hidroxiurea y DTIC.
Régimen BOLD con bleomicina, vincristina, CCNU, DTIC
Régimen de DVP con DTIC, vindesina y cisplatino.
Régimen CarboTax con carboplatino y paclitaxel.
Régimen GemTreo con gemcitabina y treosulfán

Además, se utilizan los siguientes: Dacarbazina, temozolomida (TMZ), fotemustina.

Pacientes con avanzado melanoma maligno (estadio IV) se benefician por igual del tratamiento de primera línea con terapia diana (ver más abajo) o inmunoterapia en comparación con quimioterapia (véase más arriba). Hubo una supervivencia general significativamente mejor con BRAF / MEK o inhibidores de puntos de control (31% más de supervivencia). Aquí no se proporciona información detallada sobre los ingredientes activos y las dosis, ya que los regímenes terapéuticos se modifican constantemente. Otros enfoques terapéuticos ("terapia dirigida").

Inhibidores de BRaf, anticuerpos CTLA-4:
- vemurafenib (inhibidor selectivo del oncogén B-Raf, una serina / treonina quinasa): el fármaco interfiere con las vías de señalización de los melanomas. La mitad de todos los melanomas tienen una mutación en BRAF gen. Esto activa una vía de señalización que hace que la célula se divida sin control. "vemurafenib se dirige a esta mutación y apaga la vía de señalización [ingrediente activo aprobado en la UE desde febrero de 2012]. Dabrafenib es otro agente disponible Advertencia sobre vemurafenib:
  - Puede promover la aparición de leucemia linfocítica crónica (LLC).
  - Casos de lesión grave por radiación en pacientes que recibieron radioterapia antes, durante o inmediatamente después del tratamiento con vemurafenib
- dabrafenib (Inhibidor de la quinasa BRAF; en pacientes en los que está presente una alteración genética específica (mutación B-RAF) en la célula del melanoma) - Indicación: melanoma no resecable o metastásico.
- ipilimumab (bloquea la proteína CTLA-4 (antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos), que regula negativamente la actividad de los linfocitos T) - Indicación: melanoma avanzado (no resecable o metastásico).
- Inhibidor de la vía MAPK trametinib se utiliza en melanoma avanzado o metastásico con mutación BRAF V600 como monoterapia o en combinación con dabrafenib.
- Cobimetinib (inhibidor de cinasa del grupo de inhibidores MEK) ha sido aprobado desde noviembre de 2015 en combinación con vemurafenib para el tratamiento de avanzada melanoma maligno, en adultos con melanoma metastásico o inoperable con una mutación BRAF V600 Letra roja: Evidencia de episodios hemorrágicos importantes (incluidos episodios hemorrágicos intracraneales y hemorragia gastrointestinal) y aumentado creatina niveles de fosfocinasa (CPK) y rabdomiólisis con tratamiento con cobimetinib.
Inhibidores del punto de control inmunológico PD-1 (terapia anti-PD-1):
- Nivolumab - Indicaciones:
  - Pacientes adultos con melanoma avanzado (no resecable o metastásico) independientemente del estado de la mutación BRAF Los pacientes no tratados previamente con un tumor de tipo salvaje BRAF V600 tienen un beneficio adicional sustancial cuando se tratan con nivolumab.
  - Tratamiento adyuvante del melanoma con linfa afectación ganglionar o metástasis después de una resección completa en adultos.
- Efectos secundarios: Fatiga (24.8%), prurito (17%), diarrea (13%), exantema (13%), náusea (% 12).
- Pembrolizumab - los pacientes mayores de 60 años responden mejor que los más jóvenes - indicaciones:
  - Para el tratamiento de pacientes avanzados, no resecables o ya metastásicos. melanoma maligno.
  - Para monoterapia para el tratamiento adyuvante del melanoma en estadio tumoral III con afectación de los ganglios linfáticos después de la resección completa en adultos.
  - Como marcador clínico del éxito de la terapia, hasta ahora se ha establecido solo vitiligo / enfermedad de la mancha blanca (posiblemente en combinación con leucotriquia / blanqueamiento del pelo en la cara, cabeza y el cuerpo).
La combinación de PD-1 ("proteína de muerte celular programada 1") terapia de anticuerpos con el inhibidor de CTLA4 ("proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos") ipilimumab ha demostrado ser superior en términos de supervivencia libre de progresión.
Consulte también en “Terapia adicional.

Efectos secundarios de la inhibición de BRAF: artralgias (dolor en las articulaciones), alopecia (la pérdida de cabello), exantema (erupción), fatiga (cansancio), fotosensibilidad, náusea y picazón; papilomas y carcinomas de células escamosas.

Otras indicaciones

La administración de interferón α-25b (IFN) durante 2 meses es superior a la administración de solo 13 meses en dosis más altas en pacientes con melanoma cutáneo (especialmente melanoma ulcerado)
Pacientes con melanoma (estadio 4) con cerebro metástasis: los pacientes que recibieron inmunoterapia con bloqueo de puntos de control sobrevivieron en promedio más del doble de tiempo que los que no recibieron inmunoterapia (12.4 frente a 5.2 meses); también mejor fue su tasa de supervivencia a 5 años, 28.1% frente al 11.1% en aquellos sin inmunoterapia.
Tratamiento combinado con inhibidores de puntos de control nivolumab e ipilimumab también es eficaz contra cerebro metástasis en pacientes con melanoma maligno. Nivolumab se une al receptor PD-1 e ipilimumab se une a la proteína CTLA-4; por tanto, ambos evitan que las células tumorales escapen del ataque de las células T. La terapia se administró inicialmente hasta 4 ciclos con nivolumab e ipilimumab en combinación, y luego se continuó con nivolumab hasta que la progresión tumoral recidivó. Resultados: a los 6 meses, el 64% y a los 9 meses, el 60% de los pacientes estaban sin recidiva. Las tasas de supervivencia fueron del 92 y el 83%, respectivamente, y los autores estimaron que la supervivencia a un año podría llegar al 1%. En el momento de la publicación, la mediana del tiempo de seguimiento fue de 82 meses.
Instituto de Calidad y Eficiencia en Salud Cuidado (IQWiG): dabrafenib y trametinib se asocia con una supervivencia más prolongada y menos recurrencias o más tarde. trametinib está aprobado para el tratamiento adyuvante de adultos con melanoma en estadio III con mutación BRAF V600 después de una resección completa, la extirpación quirúrgica del tejido enfermo.
NOTA CLAVE-001: Los datos de 5 años confirman la actividad antitumoral a largo plazo y la tolerabilidad de pembrolizumab en melanoma avanzado. En la población general, el 16% había logrado una respuesta completa y el 24% una respuesta parcial; los pacientes sin tratamiento previo lograron una respuesta completa en el 25% de los casos y una respuesta parcial en el 27%. En el 89 y el 92% de los pacientes con respuesta completa, respectivamente, todavía estaba en curso en el momento de la evaluación.