P-glucoproteína
La glicoproteína P (P-gp, MDR1) es un transportador de eflujo activo primario con un peso molecular de 170 kDa, perteneciente a la superfamilia ABC y que consta de 1280 aminoácidos. P-gp es el producto del gen-(antes :). P es para, ABC es para.
Aparición
La glicoproteína P se encuentra en varios tejidos del cuerpo humano. Se localiza en la membrana apical de las células:
- Intestino delgado y grueso (enterocitos): transporte de regreso a la luz intestinal.
- Hígado (membrana canalicular): transporte al interior del vesícula biliar.
- Sangre–cerebro barrera, placenta, barrera hemato-testicular: función barrera.
- Riñón (túbulo proximal): eliminación en la orina.
Función
Los sustratos ingresan a la proteína desde la porción interna de la bicapa lipídica a través de aberturas. P-gp transporta sus sustratos unidireccionalmente y contra el concentración gradiente fuera del membrana celular con consumo de ATP. P-gp proporciona una barrera de transporte para muchas sustancias, especialmente xenobióticos (sustancias extrañas al cuerpo) y agentes farmacéuticos. Desempeña un papel en desintoxicación, protegiendo el cuerpo y los órganos sensibles de sustancias no deseadas evitando que sean absorbidas o excretadas activamente en bilis u orina.
En la terapia del cáncer
La glicoproteína P se descubrió originalmente en células CHO resistentes a múltiples fármacos en 1976 (Juliano, Ling, 1976). La P-gp es un factor involucrado en el desarrollo de los llamados (MDR), que es el desarrollo de resistencia cruzada de tumores a citostáticos mecánica y estructuralmente diferentes. drogas. Como resultado, contra el cáncer drogas no alcanzan su sitio de acción dentro de la célula y permanecen ineficaces.
Sustratos de P-gp
La glicoproteína P tiene una especificidad de sustrato excepcionalmente amplia. Transporta cientos de sustancias predominantemente hidrófobas con pesos moleculares que oscilan entre 330 y 4000 Da. Estos incluyen, por ejemplo (selección):
| Antidiarreico: | La loperamida |
| Antihelmínticos: | Ivermectina |
| Antihistamínicos: | Bilastina |
| Antitrombóticos: | Dabigatrán |
| Betabloqueantes: | talinolol, celiprolol |
| Bloqueadores de los canales de calcio: | Diltiazem, verapamilo |
| Glucocorticoides: | Dexametasona |
| Glucósidos cardíacos: | La digoxina |
| Inhibidores de la proteasa del VIH: | Indinavir, ritonavir, saquinavir. |
| Inmunosupresores: | Ciclosporina, Tacrolimus. |
| Neurolépticos: | Acepromazina |
| Procinéticos: | Domperidona |
| Setrona: | Ondansetrón |
| Estatinas: | Atorvastatin |
| Fármacos citostáticos: | Colchicina, doxorrubicina, etopósido, metotrexato, paclitaxel (Taxol), vinblastina, vincristina |
La digoxina es un ejemplo bien estudiado y es relevante debido a su estrecho rango terapéutico. Muchos sustratos de P-gp también son metabolizados simultáneamente por la enzima CYP3A4. Por lo tanto, la drogas además están sujetos a una barrera metabólica.
Interacciones medicamentosas
Existe mucha evidencia de que la P-gp ejerce una influencia importante sobre la farmacocinética de sus sustratos. Por tanto, fármaco-fármaco interacciones son posibles, particularmente a través de la inhibición o inducción de P-gp. Inhibidores de la gp-P: los agentes que inhiben la glicoproteína P pueden aumentar absorción, biodisponibilidady -por ejemplo, a la central sistema nervioso. Al mismo tiempo, eliminación esta reducido. Además, los inhibidores pueden revertir la resistencia de células cancerosas células a fármacos citostáticos. Ejemplos: La quinidina, verapamilo, claritromicina, eritromicina, itraconazol, mefloquina Inductores de P-gp: a la inversa, cuando se administran inductores de P-gp concomitantemente, la función de barrera de P-gp aumenta eliminación se promociona Ejemplos: La rifampicina, Hierba de San Juan.
