Ácido fólico o folato (sinónimos: vitamina B9, vitamina B11, vitamina M) es el genérico término para un hidrófiloagua-soluble) vitamina. El interés científico por esta vitamina comenzó en 1930, cuando Lucy Wills descubrió un factor en hígado, levadura y espinaca que promueve el crecimiento y es antianémico (previene anemia) efectos. En 1938, Day demostró en experimentos con monos que una adecuada deficiencia dieta desencadena los síntomas de anemia (anemia) y que estos pueden eliminarse mediante la administración de levadura y hígado preparativos. Este factor curativo contenido en levadura y hígado inicialmente se llamó vitamina M (mono). El aislamiento de este factor a partir de hojas de espinaca se logró en 1941 por Snell et al. Derivado del término latino folium (= hoja), a esta sustancia se le dio el nombre “ácido fólico“. Sin embargo, en los tiempos modernos se sabe que los estimulantes del crecimiento y antianémicos (que previenen anemia) factor originalmente llamado ácido fólico no ocurre en la naturaleza en la forma en que lo hace y que su aislamiento fue un producto artificial. El ácido fólico tiene una estructura heterocíclica que consta de un nitrógeno-que contiene un anillo de pteridina unido al grupo amino del anillo de ácido para-aminobenzoico a través de su grupo metilo en el átomo de C6 - ácido pteroico. Una molécula de ácido glutámico se une al extremo carboxilo del ácido p-aminobenzoico a través de un enlace peptídico (enlace entre un carboxilo y un grupo amino). Por tanto, el nombre químico del ácido fólico es ácido pteroilmonoglutámico o pteroilmonoglutamato (PteGlu). El ácido fólico, que no se encuentra en la naturaleza, se puede distinguir claramente de los folatos [5-8, 11, 17]. Los folatos son parte de los sistemas biológicos y, por lo tanto, se encuentran naturalmente en los alimentos. En comparación con el ácido fólico, los folatos también consisten en una molécula de pteridina y p-aminobenzoato (ácido pteroico) y una glutamato residuo. Sin embargo, este último puede conjugarse en su grupo gamma-carboxilo con más glutamato moléculas, dando como resultado pteroilmonoglutamato (PteGlu) o pteroilpoliglutamato (PteGlu2-7), dependiendo del número de residuos de glutamilo. El anillo de pteridina está presente en forma oxidada, dihidrogenada (adición de 2 hidrógeno átomos) o tetrahidrogenado (adición de 4 átomos de hidrógeno), respectivamente. Finalmente, los folatos se diferencian entre sí por la longitud de la cadena de glutamilo, el grado de hidrogenación (número de hidrógeno átomos) de la molécula de pteridina, y la sustitución (intercambio) de varias unidades C1 (1-carbono unidades), como metilo, formaldehídoy residuos de formiato, en los átomos N5 y N10 [1-3, 9, 10, 15, 18, 21]. La forma biológicamente activa de la vitamina B9 es el 5,6,7,8-tetrahidrofolato (THF) y sus derivados (derivados). THF es la forma de coenzima clave y funciona como aceptor (receptor) y transmisor de restos C1, como grupos metilo, grupos hidroximetilo (activados formaldehído) y grupos formilo (activados ácido fórmico), especialmente en el metabolismo de proteínas y ácidos nucleicos [1-3, 9, 15, 18]. Los residuos C1 que se originan en diversas reacciones metabólicas se unen al THF (compuesto THF-C1) y, con su ayuda, se transfieren a aceptores (receptores) adecuados. Los diversos compuestos de THF-C1, que difieren en su estado de oxidación, son convertibles entre sí. Los siguientes compuestos de THF-C1 se encuentran en el organismo humano.
- THF con formiato de residuo C1 (ácido fórmico).
- 10-formil THF
- 5-formil-THF
- 5,10-metenil-THF
- 5-formimino-THF
- THF con el residuo C1 formaldehído (metanal).
- 5,10-metileno THF
- THF con el residuo C1 de metanol
- 5-metil THF
El ácido fólico tiene la mayor estabilidad y estado de oxidación en comparación con los compuestos de folato natural y se absorbe casi cuantitativamente (completamente) como una sustancia pura. Por esta razón, después de la producción sintética, se utiliza en preparaciones vitamínicas, medicamentos y fortificación de alimentos. Mientras tanto, también es posible producir folatos naturales sintéticamente, como el monoglutamato 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF, calcio L-metilfolato) .Según los resultados de los estudios sobre biodisponibilidad y bajada de homocisteína niveles (aminoácidos de origen natural, que en aumento concentración puede dañar sangre vasos), la forma biológica activa 5-MTHF es equivalente al ácido fólico - 1 µg de 5-MTHF es equivalente (equivalente) a 1 µg de ácido fólico sintético. Estudios a largo plazo que investigan la influencia de la administración de ácido fólico o 5-MTHF en el folato concentración in eritrocitos (rojo sangre células) incluso mostraron una superioridad significativa del 5-MTHF natural Dado que según el panel científico de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (engl.: Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria, EFSA 2004), no existen preocupaciones de seguridad contra el uso de 5-MTHF como fuente de folato en los alimentos, y la forma natural sintetizable ha sido aprobada para su uso en alimentos dietéticos y suplementos desde febrero de 2006, se puede utilizar 5-MTHF en lugar de ácido fólico.
Absorción
Los folatos se encuentran tanto en alimentos animales como vegetales, donde están presentes como pteroilmonoglutamatos, pero principalmente como pteroilpoliglutamatos (60-80%). Estos deben escindirse enzimáticamente en el duodeno y yeyuno proximal antes absorción. Hidrólisis (escisión por reacción con agua) ocurre por un gamma-glutamil carboxipeptidasa (conjugasa) en la membrana del borde en cepillo de los enterocitos (células del intestino epitelio), que convierte el poliglutamilfolato en monoglutamilfolato. Este último es absorbido por el intestino. mucosa células (células de la mucosa del intestino) por un activo glucosa- y sodio-mecanismo portador dependiente siguiendo la cinética de saturación. 20-30% de los monoglutamilfolatos se absorben (captan) a través de un mecanismo de transporte pasivo independiente del folato dosificar [1-3, 10, 18, 20, 21]. Mientras que los pteroilmonoglutamatos, como el ácido fólico sintético, se absorben casi por completo (> 90%), los compuestos de poliglutamato tienen una absorción tasa de sólo alrededor del 20% debido a la escisión enzimática incompleta resultante de la actividad conjugasa limitada [2, 5-8, 10-12, 16, 18]. Dado que el contenido de folato y la proporción de mono a poliglutamatos en los alimentos individuales varían mucho y las pérdidas de vitaminas durante la preparación de los alimentos son difíciles de calcular, no es posible dar información precisa sobre el folato real. absorción. Según los valores de referencia actuales, un biodisponibilidad de aproximadamente el 50% se puede suponer para los compuestos de folato contenidos en los alimentos. La diferente tasa de absorción de los compuestos de ácido mono y poliglutámico da lugar al término equivalente de folato (FE). El término equivalente se define como sigue.
- 1 µg FÄ = 1 µg de ácido fólico en la dieta.
- 1 µg de ácido fólico en la dieta = 0.5 µg de ácido fólico sintético
- 1 µg de ácido fólico sintético = 2 µg de folato dietético (o 2 µg FÄ).
La absorción de vitamina B9 es un proceso dependiente del pH con una absorción máxima a pH 6.0. Además del pH, la liberación de folatos de la estructura celular, el tipo de matriz del alimento (textura del alimento) y la presencia de otros ingredientes dietéticos, como los orgánicos. ácidos, ligante de folato proteínas, sustancias reductoras y factores inhibidores de la conjugasa, también influyen en la biodisponibilidad de vitamina B9. Por lo tanto, los folatos de los alimentos de origen animal se absorben mejor que los de los alimentos de origen vegetal debido a su unión a proteínas. El monoglutamilfolato absorbido se convierte en enterocitos (células del intestino epitelio) mediante dos pasos de reducción a través del 7,8-dihidrofolato (DHF) al 5,6,7,8-THF, metabólicamente activo, que llega al hígado a través del portal. vena parcialmente en formas metiladas (5-MTHF) y formiladas (10-formil-THF), pero principalmente sin sustituyente C1 como THF libre.
Transporte y distribución en el cuerpo
En el hígado, se produce la metilación del tetrahidrofolato. También se producen reacciones de formilación menores, de modo que la vitamina B9 circula en el sangre predominantemente como 5-MTHF (> 80%) y en menor grado como 10-formil-THF y THF libre. Mientras que el 10-formil-THF concentración en suero es constante en adultos sanos, está elevado en tejidos de rápido crecimiento. En suero sanguíneo, 50-60% de compuestos de folato con baja afinidad (unión fuerza) están vinculados de forma no específica a albúmina, alfa-macroglobulina y transferrinaAdemás, existe una proteína de unión a folato específica que se une a los folatos séricos con alta afinidad pero solo en cantidades muy pequeñas (rango de picogramos (pg)). La función principal de esta proteína de unión es transportar folatos oxidados al hígado, donde se produce la reducción al THF biológicamente activo. La observación de que las mujeres que toman anticonceptivos orales (píldoras anticonceptivas) y durante el embarazo tienen niveles más altos de fijación de folato proteínas que los hombres y los niños sugiere una influencia hormonal.Los niveles de folato sérico varían de 7-17 ng / ml en condiciones basales y están determinados por el momento de la última ingesta de alimentos (duración de la abstinencia de alimentos), el nivel de ingesta de folato y el suministro individual de folato . Los folatos de monoglutamilo circulantes en la sangre, principalmente 5-MTHF, se absorben en eritrocitos (glóbulos rojos) y células periféricas de acuerdo con las leyes de la cinética de saturación, con una proteína transportadora especial localizada en el membrana celular mediando el transporte. Los folatos reducidos tienen una afinidad significativamente mayor por esta proteína de transporte transmembrana que los folatos oxidados. El paso de compuestos monoglutamato de vitamina B9 a través del barrera hematoencefálica (barrera fisiológica presente en el cerebro entre la sangre circulación y central sistema nervioso) probablemente también ocurre de acuerdo con la cinética de saturación. El líquido cefalorraquídeo (LCR, líquido cefalorraquídeo) tiene un nivel de folato dos o tres veces más alto que el suero sanguíneo. Intracelularmente, los pteroilmonoglutamatos se convierten en la forma poliglutamato (PteGlu2-7), principalmente en penta- o hexaglutamatos, ya que solo pueden retenerse o almacenarse en esta forma. Para este propósito, primero se debe desmetilar el 5-MTHF (escisión enzimática del grupo metilo), un proceso que es vitamina B12-dependiente - para que luego pueda ser convertido por poliglutamato sintetasa (enzima que transfiere glutamato grupos). En eritrocitos (glóbulos rojos), poliglutamil-THF, que tiene una alta afinidad por la desoxihemoglobina (oxígeno-forma deficiente de hemoglobina), se compone principalmente de ácido glutámico 4-7 moléculas. La concentración de folato de los eritrocitos excede el contenido de folato en suero alrededor de 40 veces (200-500 ng / ml). En los eritrocitos maduros, la vitamina B9 no tiene funciones metabólicas, solo funciones de almacenamiento. a diferencia de reticulocitos (Eritrocitos "juveniles"), que incorporan (absorben) cantidades sustanciales de folato, los eritrocitos maduros (glóbulos rojos) son en gran parte impermeables (impermeables) al folato. Por esta razón, el nivel de folato en los eritrocitos refleja el estado de vitamina B9 de manera más confiable que el nivel de folato sérico altamente fluctuante (fluctuante). La vitamina B9 se encuentra en todos los tejidos y la El patrón muestra una dependencia de la tasa mitótica (tasa de división celular) de los tejidos; los sistemas celulares con tasas de división altas, como las células hematopoyéticas y epiteliales, tienen concentraciones altas de folato. El contenido corporal total de folato en humanos es de 5 a 10 mg, la mitad de los cuales se localiza en el hígado, principalmente en forma de 5-MTHF y ligeramente como 10-formil-THF. El hígado es el principal órgano de almacenamiento y regula el suministro a otros órganos. La vida media biológica (tiempo durante el cual la concentración de una sustancia ha disminuido a la mitad debido a procesos biológicos) de la vitamina B9 es de aproximadamente 100 días. Debido a las bajas reservas corporales, los niveles séricos de vitamina B9 se pueden mantener durante solo 3-4 semanas. en una libre de folato dieta. Si continúa la privación de folato en la dieta, después de una caída en la concentración sérica de folato, la segmentación excesiva ("desplazamiento a la derecha") de granulocitos neutrófilos (Las células blancas de la sangre que forman parte de la defensa inmune innata) ocurre dentro de 10-12 semanas, después de 18 semanas, una disminución en el nivel de folato en eritrocitos, y después de 4-5 meses, la manifestación de anemia megaloblástica (anemia con células precursoras de eritrocitos más grandes que el promedio que contienen núcleos y hemoglobina existentes médula ósea), que aparece en el recuento de sangre como anemia macrocítica hipercrómica (sinónimo: anemia megaloblástica; anemia (anemia) debido a vitamina B12, deficiencia de tiamina o ácido fólico, lo que resulta en una alteración de la eritropoyesis (producción de glóbulos rojos).
Excreción
La cantidad de 10-90 µg de monoglutamilfolato / día excretada en bilis está sujeta a circulación enterohepática (hígado-intestino circulación) y se reabsorbe casi cuantitativamente. intestino delgado o la resección (extirpación quirúrgica) de ciertos segmentos intestinales perjudican la reabsorción enteral. Las vías biliares comparativamente grandes, rápidamente disponibles (que afectan al bilis) reserva de folato monoglutamato - la concentración de folato en la bilis excede en un factor de 10 a la del plasma sanguíneo - junto con la pequeña reserva de folato intracelular (almacenamiento en el hígado y tejidos extrahepáticos) regula las fluctuaciones a corto plazo en el suministro de vitamina B9 alimentaria - folato homeostasis (mantenimiento de un nivel sérico constante de folato). Con la ingesta fisiológica (normal para el metabolismo) de folato, solo 1-12 µg (aproximadamente 10-20% de la cantidad absorbida de monoglutamato de folato) se elimina diariamente por el riñón en forma de ácido fólico, 5-MTHF, 10-formil-THF y productos de degradación inactivos, tales como pteridina y derivado de acetamida benzoilglutamato; la mayor parte de la vitamina se reabsorbe por vía tubular (reabsorción por los túbulos renales). Un suministro insuficiente de vitamina B9 causa insuficiencia renal (que afecta riñón) excreción para disminuir estimulando la reabsorción tubular. La cantidad de compuestos de folato excretados en las heces (heces) es difícil de evaluar porque los folatos sintetizados microbianamente (vitamina B9 formada por bacterias fotosintéticas en las porciones distales (inferiores) del intestino) siempre se excretan por las heces además de la vitamina B9 no absorbida. Se cree que las heces contienen cantidades de ácido fólico de 5 a 10 veces más altas que las ingeridas. dieta.
