Cobalamina (vitamina B12): definición, síntesis, absorción, transporte y distribución

En la literatura médica, el término vitamina B12 incluye todas las cobalaminas con actividad vitamínica (Cbl) cuya estructura básica consiste en un sistema de anillo de corrina casi plano, un compuesto similar a la porfirina con cuatro anillos de pirrol reducidos (A, B, C, D) y un anillo central cobalto átomo. El central cobalto átomo está estrechamente ligado a los cuatro nitrógeno átomos de los anillos pirrol y alfa-axialmente al nitrógeno del 5,6-dimetilbencimidazol, que es crucial para la función vitamina de las cobalaminas. Beta-axialmente, el átomo de cobalto puede estar sustituido con varios residuos, tales como:

  • Cianuro (CN-) - cianocobalamina (vitamina B12).
  • Un grupo hidroxi (OH-) - hidroxocobalamina (vitamina B12a)
  • Agua (H2O) - aquocobalamina (vitamina B12b)
  • Dióxido de nitrógeno (NO2) - nitrocobalamina (vitamina B12c)
  • Un grupo metilo (CH3) - metilcobalamina (coenzima)
  • 5′-desoxiadenosil - 5′-desoxiadenosilcobalamina (adenosilcobalamina, coenzima).

De los derivados enumerados (derivados), solo la cianocobalamina, que se produce sintéticamente, y la hidroxocobalamina, que es la forma fisiológica de depósito, desempeñan un papel terapéutico. Estos se convierten en el organismo en las formas fisiológicamente activas metilcobalamina y adenosilcobalamina [1, 2, 6, 8, 11-14].

Síntesis

Vitamina B12 La síntesis es muy compleja y ocurre exclusivamente en microorganismos específicos. Así, especie -específicamente- en diferentes especies animales, síntesis entérica (formación por el flora intestinal) contribuye más o menos a satisfacer las necesidades de vitamina B12. Mientras que en herbívoros (herbívoros) la síntesis entérica - o síntesis gastrointestinal en rumiantes (formación por el rumen o flora intestinal) - es completamente suficiente, los carnívoros (carnívoros) son capaces de cubrir sus necesidades no solo a través de la síntesis de la flora intestinal, sino también a través del aporte de vitamina B12 con la carne. Para los humanos, la vitamina B12 formada por la flora del intestino grueso no puede ser utilizado suficientemente. Por esta razón, los seres humanos dependen de la ingesta adicional de vitamina B con los alimentos. El requerimiento diario de vitamina B12 es de 3 a 4 µg por día, con reservas suficientes para 1-2 años.

Absorción

En los alimentos, la vitamina B12 está presente unida a proteínas o en forma libre. La cobalamina dietética unida se libera de su enlace proteico en la estómago by ácido gástrico y pepsina (enzima digestiva) y está unida en gran medida a glicoproteínas llamadas haptocorrinas (HC) o aglutinante R proteínas secretado (secretado) por glándulas salivales y células de la mucosa gástrica. En el caso de la cobalamina dietética disponible gratuitamente, el apego a HC ya ocurre en Saliva [1, 2, 5, 7, 8-10, 12-14]. El complejo Cbl-HC entra en el segmento superior del intestino delgado donde, bajo la acción de tripsina (enzima digestiva) y un pH alcalino, escisión del complejo y unión de la vitamina B12 a una glicoproteína llamada factor intrínseco (IF) formada por las células ocupantes del estómago mucosa ocurre [1, 2, 5, 7, 8, 9, 12-14]. El complejo Cbl-IF se transporta al íleon distal (segmento inferior del intestino delgado), donde se absorbe en las células de la mucosa de una manera dependiente de la energía a través de calcio-Endocitosis dependiente (transporte de membrana). Este proceso ocurre a través de receptores específicos (sitios de unión) y proteínas incluyendo cubilina (CUBN) y megalina (LRP-2), así como proteína sin amnios (AMN) y asociada al receptor (RAP), que se localizan como un complejo en las membranas de microvellosidades de los enterocitos ileales (células epiteliales de los intestino delgado). Intracelularmente (dentro de la célula), la disociación (desensamblaje) del complejo receptor Cbl-IF ocurre en los endosomas (vesículas de membrana) al disminuir el pH usando protones adenosina trifosfato (ATP) asas (escindiendo ATP CRISPR-CasXNUMX). Mientras que el compuesto de cubilina-megalina disociado regresa al apical membrana celular (mirando hacia el interior del intestino) a través de vesículas, los endosomas maduran y se convierten en lisosomas (orgánulos celulares) en los que la liberación de cobalamina de su compuesto se acelera al reducir aún más el pH, seguido de la unión de la vitamina B12 libre al transporte. proteína transcobalamina-II (TC-II) en vesículas secretoras, que liberan el complejo Cbl-TCII o holotranscobalamina-II (HoloTC) en el sangre a través de la membrana basolateral (de espaldas al intestino). Vitamina B12 mediada por IF absorción es solo un máximo de 1.5-2.0 µg por comida debido a la capacidad de incorporación (capacidad de absorción) del mucosa (mucosa del intestino delgado inferior) para el complejo Cbl-IF es limitada (restringida). Aproximadamente el 1% de la cobalamina dietética ingresa al torrente sanguíneo a través del tracto gastrointestinal (tracto GI) o mucosa sin unión previa a IF por un mecanismo inespecífico. Con una ingesta oral de vitamina B12 por encima de un nivel de ingesta fisiológica de aproximadamente 10 µg, cobalamina pasiva independiente de IF absorción se vuelve cada vez más importante. Por ejemplo, después de oral administración de 1,000 µg de vitamina B12, sólo 1.5 µg (14%) de la cantidad total de cobalamina absorbida de 10.5 µg es dependiente de IF y ya 9 µg (86%) se absorben de forma independiente mediante difusión pasiva. Sin embargo, la vía de reabsorción pasiva no es tan eficaz en comparación con el mecanismo de transporte dependiente de la energía, por lo que la cantidad total absorbida aumenta en términos absolutos al aumentar la cobalamina. dosificar pero disminuye en términos relativos [1-3, 8, 12, 13].

Transporte y captación celular

El complejo Cbl-TCII ingresa al torrente sanguíneo a través del portal circulación y de ahí a los tejidos diana. La captación celular de HoloTC se produce por la endocitosis (transporte de membrana) mediada por el receptor de megalina (LRP-2) y TC-II en presencia de calcio iones. Intracelularmente, TC-II se degrada proteolíticamente (enzimáticamente) en los lisosomas (orgánulos celulares) y la vitamina B12 se libera en el citosol en forma de hidroxocobalamina con un trivalente. cobalto átomo (OH-Cbl3 +). Con la escisión del grupo OH, se produce la reducción de Cbl3 + a Cbl2 +. Por un lado, esta es metilada por S-adenosilmetionina (SAM, donante universal de grupos metilo) y se une como metilcobalamina a apo-metionina sintasa (enzima que regenera la metionina a partir de homocisteína), lo que lleva a su activación enzimática. Por otro lado, Cbl2 + ingresa a la mitocondria ("fuente de energía" de la célula), donde se reduce a Cbl1 + y se convierte en adenosilcobalamina por transferencia de adenosilo de ATP (portador de energía universal) con escisión de trifosfato. Esto es seguido por la unión de adenosilcobalamina a las apoenzimas L-metilmalonil-coenzima A (CoA) mutasa (enzima que convierte L-metilmalonil-CoA en succinil-CoA durante la degradación del ácido propiónico) y L-leucina mutasa (enzima que inicia la degradación del aminoácido leucina mediante la conversión reversible de alfa-leucina en 3-aminoisocapronato (beta-leucina)), activándolos catalíticamente.

Distribución en el cuerpo

TC-II contiene del 6 al 20% de la vitamina B12 que circula en el plasma y es la fracción de vitamina B12 metabólicamente activa. Tiene una vida media biológica relativamente corta de una a dos horas. Por esta razón, HoloTC cae rápidamente por debajo de los niveles normales en caso de insuficiencia de vitamina B12. absorción y es adecuado para el diagnóstico precoz de deficiencia de vitamina B12. Unido a la haptocorrina, también conocida como TC-I, se encuentra el 80-90% de la cobalamina plasmática: holohaptocorrina. A diferencia de TC-II, esto no contribuye al suministro de vitamina B12 a las células periféricas, pero transporta el exceso de cobalamina periféricamente de regreso al hígado y por tanto es la fracción metabólicamente menos activa. Dado que el TC-I tiene una vida media biológica de nueve a diez días, disminuye lentamente cuando el suministro de vitamina B12 es inadecuado, lo que lo convierte en un indicador tardío de deficiencia de vitamina B12.TC-III es la proteína aglutinante R de los granulocitos (un grupo de sangre células) y es una fracción extremadamente pequeña. Se asemeja al TC-I en su función metabólica. El principal órgano de almacenamiento de vitamina B12 es el hígado, donde se deposita aproximadamente el 60% de la cobalamina del cuerpo. Aproximadamente el 30% de la vitamina B se almacena en los músculos esqueléticos. El resto se encuentra en otros tejidos como el corazón y cerebro. El stock corporal total es de 2 a 5 mg. La vitamina B12 es la única agua-vitamina soluble que se almacena en cantidades apreciables. Las reservas corporales relativamente altas y la baja tasa de recambio (tasa de recambio) de vitamina B12 (2 µg / día) son la razón por la que deficiencia de vitamina B12 no se vuelve clínicamente evidente durante años. Por esta razón, los vegetarianos estrictos desarrollan síntomas de deficiencia de vitamina B12 solo después de 5-6 años a pesar de un bajo nivel de cobalamina. dietaSin embargo, en pacientes con enfermedad o extirpación quirúrgica del estómago o íleon terminal (segmento inferior del intestino delgado), la deficiencia de vitamina B12 puede ocurrir después de tan solo 2-3 años porque ni la cobalamina de la dieta se puede reabsorber ni la vitamina B12 se excreta por vía biliar (vía bilis) [1-3, 7, 10, 12, 13].

Excreción

Debido a un circuito enterohepático eficaz (hígado,intestino circuito), los 3-8 µg de cobalamina excretados diariamente en bilis se reabsorbe en el íleon terminal (porción inferior del intestino delgado). La excreción de vitamina B12 por los riñones es muy baja con ingestas normales y es de 0.143% por día con una ingesta diaria promedio de 3-8 µg de vitamina B12. Con incremento dosificar, la proporción de vitamina B12 absorbida en la orina aumenta significativamente al superar la capacidad de retención. Después de la administración de 1,000 µg de cianocobalamina, el 94% (9.06 µg) de los 9.6 µg absorbidos de vitamina B12 todavía se retiene y el 6% (0.54 µg) se elimina por vía renal (a través de los riñones). Con aumento oral dosificar, la fracción de vitamina B12 absorbida por el cuerpo total disminuye del 94 al 47%, y la fracción eliminada por vía renal aumenta correspondientemente del 6 al 53%.